病理妊娠與氧化應(yīng)激的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊春娜 張星瑩 李甜甜 劉冉冉 李連芹

[摘要] 女性在妊娠期間，由于所需要的能量增加，代謝所產(chǎn)生的活性氧自由基隨之增加。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)存在多種抗氧化系統(tǒng)，用于維持氧化與抗氧化之間的平衡。當(dāng)孕婦發(fā)生各種病理狀況時(shí)，活性氧自由基的水平超出自身的抗氧化能力，就會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激狀態(tài)參與妊娠過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，如受精卵著床、母胎之間的免疫耐受、絨毛與胎盤(pán)的發(fā)育等。本文就常見(jiàn)病理妊娠與氧化應(yīng)激的相關(guān)性予以綜述。

[關(guān)鍵詞] 流產(chǎn)，自然;糖尿病，妊娠;高血壓，妊娠性;活性氧;氧化性應(yīng)激;綜述

[中圖分類號(hào)] R714.2 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）05-0624-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.140 [開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[ABSTRACT] There is an increase in reactive oxygen species produced by metabolism in pregnant women due to the increased need for energy. Meanwhile， there are various antioxidant systems in the body that maintain the balance of oxidation and antioxidation. In pregnant women with different pathological conditions， oxidative stress status may occur when the level of reactive oxygen species exceeds the bodys antioxidant abilities. Oxidative stress is involved in each step of pregnancy， such as implantation of fertilized egg， immune tolerance between mother and fetus， and development of villi and placenta. This article reviews the association between common pathological pregnancies and oxidative stress.

[KEY WORDS] abortion， spontaneous; diabetes， gestational; hypertension， pregnancy-induced; reactive oxygen species; oxidative stress; review

細(xì)胞內(nèi)的線粒體通過(guò)有氧代謝產(chǎn)生能量，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生活性氧自由基，其中包括超氧陰離子（O-2）、過(guò)氧化氫（H2O2）及羥自由基（·OH）等。另一方面，生物體內(nèi)存在多種抗氧化系統(tǒng)，用于清除活性氧自由基，使活性氧自由基維持在低水平，發(fā)揮其生理作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病理狀態(tài)（如炎癥、老化、腫瘤等）時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧自由基過(guò)多，或者抗氧化功能下降，就會(huì)形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。本文就常見(jiàn)病理妊娠與氧化應(yīng)激狀態(tài)的相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 妊娠婦女的氧化應(yīng)激狀態(tài)

妊娠早期的胎盤(pán)處在低氧環(huán)境，而當(dāng)胚胎-胎盤(pán)-母體間的血液循環(huán)完全建立以后，胎盤(pán)內(nèi)的氧氣濃度迅速增加。英國(guó)學(xué)者JAUNIAUX等[1]研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)血氧分壓從孕8周時(shí)的不足2.66 kPa迅速升高到孕12周時(shí)的6.65 kPa以上。而且在此期間，合體滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激標(biāo)記物如熱休克蛋白70、硝基酪氨酸產(chǎn)物水平也顯著升高。有研究對(duì)不同孕周婦女血清中的過(guò)氧化物還原酶3（PRX3）水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，妊娠6周時(shí)PRX3水平與非妊娠婦女比較無(wú)顯著差異;當(dāng)妊娠達(dá)到8周或者以上時(shí)，血清PRX3水平顯著升高，說(shuō)明隨著孕周的增加，孕婦體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)逐漸加重[2]。

關(guān)于妊娠期氧化應(yīng)激狀態(tài)的產(chǎn)生原因和機(jī)制，美國(guó)學(xué)者M(jìn)YATT等[3]通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合其研究成果認(rèn)為，胎盤(pán)線粒體的活性增強(qiáng)、活性氧自由基的產(chǎn)生增多是導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)的原因。孕婦在整個(gè)妊娠期間，隨著胎兒的不斷生長(zhǎng)，所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不斷增多，通過(guò)胎盤(pán)排泄的代謝物也增多，母體的負(fù)擔(dān)逐漸加重。為了滿足不斷增長(zhǎng)的生理需要，孕婦的血容量增加，身體各個(gè)系統(tǒng)、器官的代謝負(fù)荷加重，細(xì)胞活動(dòng)所產(chǎn)生的活性氧自由基也不斷增加。

2 妊娠期高血壓疾病病人的氧化應(yīng)激狀態(tài)

妊娠期高血壓疾病的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，一般認(rèn)為由多因素、多機(jī)制、多通路所致。其中較為公認(rèn)的學(xué)說(shuō)認(rèn)為，由于胎盤(pán)植入異常等因素，導(dǎo)致胎盤(pán)的血液灌注量減少和低氧狀態(tài)，氧化與抗氧化之間的平衡被打破，引起胎盤(pán)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)等大分子被氧化。胎盤(pán)中的脂質(zhì)過(guò)氧化物（丙二醛等）通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)全身，引起血管內(nèi)皮激活和損傷，血管內(nèi)皮的血管收縮因子和血管舒張因子之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致了周?chē)?dòng)脈痙攣，最終引發(fā)血壓升高甚至子癇前期（PE），表現(xiàn)為高血壓、水腫、蛋白尿等一系列臨床病理變化[4]。另外，HUNG等[5]利用體外實(shí)驗(yàn)對(duì)缺血-再灌注的胎盤(pán)組織進(jìn)行分析顯示，腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過(guò)激活外周血管的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致小血管持續(xù)痙攣。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究顯示，PE病人胎盤(pán)組織中的DNA、脂質(zhì)以及蛋白氧化產(chǎn)物含量較高，而且隨著PE病情加重，胎盤(pán)組織中的氧化應(yīng)激程度加劇，同時(shí)活性氧自由基的含量增多。甚至在PE病人臍帶血中，DNA損傷和氧化應(yīng)激指數(shù)顯著升高，而總抗氧化能力顯著下降[6]。除了胎盤(pán)局部，PE病人的整體也存在氧化應(yīng)激狀態(tài)。有研究指出，PE病人血漿及胎盤(pán)組織中的8-異構(gòu)前列腺素（一種氧化應(yīng)激指標(biāo)）、丙二醛水平顯著升高，而且隨著病情的加重而進(jìn)一步升高[7]。

另一方面，國(guó)外學(xué)者以年齡和孕周相當(dāng)?shù)脑袐D為對(duì)象進(jìn)行研究顯示，孕婦外周血非酶類抗氧化物（維生素E、葉黃素、類胡蘿卜素、番茄紅素等）水平與PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，即非酶類抗氧化物水平越高PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低[8]。當(dāng)PE病人出現(xiàn)局部或者全身性的氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)的多種抗氧化系統(tǒng)表達(dá)反應(yīng)性升高。有研究顯示，PE病人妊娠16～20周時(shí)血中丙二醛顯著高于正常對(duì)照組，臨產(chǎn)時(shí)谷胱甘肽還原酶（GPX）水平顯著升高[9]。還有研究顯示，PE病人胎盤(pán)中PRX3的表達(dá)顯著高于正常孕婦，其通過(guò)抗氧化作用清除過(guò)多的活性氧自由基，維持氧化與還原之間的平衡狀態(tài)，在一定程度上阻止或者延緩PE的發(fā)生和（或）進(jìn)展[10]。目前，抗氧化劑治療PE研究正在一些國(guó)家進(jìn)行[11]，如療效確切，可作為一種輔助治療方式抑制或者延緩疾病的進(jìn)展。

3 妊娠期糖尿病（GDM）病人的氧化應(yīng)激狀態(tài)

GDM是一種常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥，世界范圍的發(fā)病率為9%～26%，對(duì)于母嬰的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[12]。因此，及早識(shí)別GDM發(fā)病的高危因素，尤其是影響糖代謝的因素，將有助于GDM的預(yù)防和早期管理。高糖或者高胰島素環(huán)境可以引發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，而后者不僅影響胰島β細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，而且進(jìn)一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。有研究顯示，GDM病人由于產(chǎn)生的活性氧自由基增多，或者自身的抗氧化能力不足，導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)加重，而且與胰島素抵抗以及妊娠不良結(jié)局等密切相關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)學(xué)者ZHANG等[14]研究顯示，GDM病人外周血中脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛水平升高，SOD以及谷胱甘肽酶水平下降，同時(shí)在胎盤(pán)組織中與氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)的蛋白酶血紅素加氧酶以及轉(zhuǎn)錄因子NRF2過(guò)度表達(dá)。PARAST等[15]對(duì)抗氧化能力與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究顯示，GDM病人外周血中的總抗氧化能力顯著低于健康孕婦，而且與維生素E和鋅的攝入較低有關(guān)。而每天補(bǔ)充維生素D和益生菌，可以顯著提高總的抗氧化能力，并且可以降低GDM的發(fā)生，改善孕婦代謝狀況和妊娠結(jié)局。但也有研究顯示，對(duì)GDM病人補(bǔ)充益生菌6周雖然可以降低空腹血糖和血漿丙二醛的濃度，提高總的抗氧化能力，但對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有影響[16]。

WANG等[17]對(duì)PRX3在GDM發(fā)病或進(jìn)展中的作用研究顯示，孕婦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后2 h，GDM病人的血清PRX3水平顯著高于空腹水平，而且與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后1 h的血糖水平呈正相關(guān)關(guān)系。推測(cè)當(dāng)高糖血癥誘發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，PRX3的兩個(gè)活性半胱氨酸殘基被氧化，同時(shí)PRX3的表達(dá)也反應(yīng)性升高。另有研究顯示，PRX家族的其他成員也對(duì)高糖血癥引發(fā)的氧化應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生反應(yīng)，其中PRX1、PRX2、PRX4、PRX6在2型糖尿病病人血清中的水平顯著高于正常對(duì)照組。當(dāng)血糖控制以后，血清PRX1的水平降至正常，而血清PRX2、PRX4、PRX6依然維持在高水平[18]。上述研究表明，PRX家族的各個(gè)成員在應(yīng)對(duì)高糖血癥誘發(fā)的氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)各負(fù)其責(zé)又相互配合。

4 自然流產(chǎn)病人的氧化應(yīng)激狀態(tài)

4.1 自然流產(chǎn)病人氧化物和抗氧化系統(tǒng)的異常

當(dāng)母體患有某種妊娠并發(fā)癥或者合并內(nèi)外科疾病時(shí)，體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)功能顯著減弱，或者細(xì)胞所產(chǎn)生的活性氧自由基顯著增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)加重和自然流產(chǎn)[19]。除了特異性的抗氧化系統(tǒng)，體內(nèi)還存在非特異性的抗氧化物質(zhì)，包括維生素A、E、C以及胡蘿卜素等。這些非特異性的抗氧化物質(zhì)對(duì)于維持氧化與還原之間的平衡狀態(tài)，以及維持妊娠同樣具有重要的作用。如果孕婦對(duì)于此類物質(zhì)的攝入不足，或者吸收功能障礙，其結(jié)果是總體抗氧化能力下降，而過(guò)氧化物明顯升高，最終導(dǎo)致自然流產(chǎn)甚至復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[20]。關(guān)于氧化應(yīng)激與自然流產(chǎn)的相互關(guān)系，是氧化應(yīng)激狀態(tài)影響了胎盤(pán)、胚胎以及胎兒的發(fā)育，抑或胚胎或胎兒、孕婦自身的病理狀況引發(fā)了氧化應(yīng)激狀態(tài)，目前尚不清楚。有研究通過(guò)對(duì)孕早期流產(chǎn)者和正常妊娠者的胎盤(pán)血流分布比較顯示，流產(chǎn)孕婦的胎盤(pán)血流主要分布在中央?yún)^(qū)域甚至整個(gè)胎盤(pán)，而正常孕婦的胎盤(pán)血流主要分布在外周[21]。推測(cè)可能是由于滋養(yǎng)細(xì)胞在侵入子宮螺旋動(dòng)脈的過(guò)程中受到破壞，母體絨毛間的血液循環(huán)提前完成并分布至整個(gè)胎盤(pán)，合體滋養(yǎng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)更為廣泛，滋養(yǎng)細(xì)胞受到的氧化損傷也更為嚴(yán)重，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。

4.2 自然流產(chǎn)病人的免疫功能異常與氧化還原狀態(tài)失衡

很多原因不明的自然流產(chǎn)尤其是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人存在免疫功能異常，其中主要與妊娠免疫耐受相關(guān)。雖然胎兒所攜帶的遺傳物質(zhì)有一半來(lái)自父方，理論上會(huì)刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，但母胎界面免疫活化與抑制之間的平衡調(diào)控，使得母體對(duì)胎兒形成免疫耐受，胎兒得以在母體內(nèi)完成著床、生長(zhǎng)過(guò)程，直至發(fā)育成熟而分娩。目前，針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W檢查，主要從內(nèi)分泌、凝血功能、感染因素、免疫因素、遺傳因素（染色體）等方面進(jìn)行篩查，其中相當(dāng)比例的病人與免疫功能有關(guān)的指標(biāo)出現(xiàn)異常。

有研究表明，在早期自然流產(chǎn)病人的外周血中，反映免疫功能的腺苷脫氨酶活性增強(qiáng)，而免疫功能異常與氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[19]。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人胎盤(pán)組織中，存在抗PRX3和過(guò)氧化物還原酶4自身抗體。上述研究結(jié)果表明，免疫功能異常和氧化還原狀態(tài)失衡，可能是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因之一。

5 小結(jié)與展望

妊娠是受精卵在母體內(nèi)經(jīng)過(guò)器官分化形成胚胎，最終生長(zhǎng)發(fā)育為成熟胎兒的過(guò)程。當(dāng)母體的抗氧化功能減弱，或者在受精卵著床、母胎之間的免疫耐受、絨毛與胎盤(pán)的發(fā)育等環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常時(shí)，活性氧自由基的產(chǎn)生超出自身的抗氧化能力，氧化還原之間的平衡被打破，出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激以及受到氧化損傷的大分子（脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)）通過(guò)影響血管的舒縮平衡，導(dǎo)致高血壓甚至PE的發(fā)生。GDM病人可能因高糖血癥或高胰島素血癥引發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步影響葡萄糖代謝。雖然氧化應(yīng)激在自然流產(chǎn)等病理妊娠發(fā)生或發(fā)展中的詳細(xì)作用機(jī)制尚不清楚，但氧化應(yīng)激參與孕婦的妊娠免疫耐受、胎盤(pán)血供等環(huán)節(jié)。而有關(guān)抗氧化劑治療自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病等方面的研究較少，需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）