miRNA與2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

張方華 高珊 王秀秀 楊穎 王曄 姚民秀

[摘要] 2型糖尿病的主要病因是由多種因素引起的胰島素缺乏和胰島素抵抗。microRNA（miRNA）是很多生理過程及病理生理過程的重要調(diào)節(jié)因子，在多個(gè)生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡和癌變等。有研究表明，miRNA通過作用于多個(gè)通路促進(jìn)胰島素分泌或調(diào)節(jié)胰島素抵抗，異常miRNA表達(dá)可能是2型糖尿病的潛在發(fā)病機(jī)制。本文就目前所知與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的miRNA進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 微RNAs;糖尿病，2型;胰島素抗藥性;綜述

[中圖分類號(hào)] R587.1 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）05-0619-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.138 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[ABSTRACT] Type 2 diabetes is primarily caused by insulin deficiency and insulin resistance resulting from composite factors such as gene， environment， and diet. MicroRNAs （miRNAs） are important regulators of numerous physiological and pathophysiological processes. They play critical roles in various biological processes， including cell proliferation， differentiation， apoptosis， and carcinogenesis. It has been recently revealed that miRNAs promote insulin secretion or regulate insulin resistance by acting on multiple pathways， and abnormal miRNAs expression plays a potentially pathological role in type 2 diabetes. This article is a review of the currently known miRNAs related to the pathogenesis of type 2 diabetes.

[KEY WORDS] microRNAs; diabetes mellitus， type 2; insulin resistance; review

糖尿病在世界范圍內(nèi)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)，國(guó)家糖尿病聯(lián)盟（IDF）2015年的數(shù)據(jù)表明，全球成人糖尿病的患病率已達(dá)到8.8%，20～79歲人群中有500萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥。中國(guó)全國(guó)慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心對(duì)170 287人的調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患病率高達(dá)10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%[1]。糖尿病人群中90%為2型糖尿病，2型糖尿病的主要病因是由基因、環(huán)境及飲食等綜合因素引起的胰島素缺乏和胰島素抵抗。糖尿病及其并發(fā)癥是致殘、降低病人生活質(zhì)量及導(dǎo)致病人早亡的主要原因，對(duì)糖尿病的預(yù)防及控制迫在眉睫。

大約90%哺乳動(dòng)物基因組包含非編碼序列，microRNA（miRNA）是一種長(zhǎng)為19～23個(gè)核苷酸的非編碼小RNA。miRNA結(jié)合到mRNA的3′端非翻譯區(qū)，對(duì)mRNA進(jìn)行剪切、降解或去腺苷酸化調(diào)控，影響mRNA 的完整性，或者通過干擾其翻譯進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控成千上萬個(gè)基因，在多個(gè)生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡和癌變等。有關(guān)研究結(jié)果表明，miRNA在糖尿病、胃癌及慢性心力衰竭病人中均呈差異性表達(dá)[2-4]。miRNA通過作用于多個(gè)通路促進(jìn)胰島素分泌或調(diào)節(jié)胰島素抵抗，可能成為治療糖尿病的新靶點(diǎn)。因此，明確miRNA在糖尿病發(fā)病中的分子作用機(jī)制，可能為糖尿病的進(jìn)一步治療提供新的靶點(diǎn)。本文主要就目前所知與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的miRNA進(jìn)行綜述。

1 miRNA在β細(xì)胞中的作用

2004年，POY等[5]首次報(bào)道了miR-375可直接調(diào)節(jié)胰島分泌。miR-375直接靶向作用于3′-磷酸肌醇依賴性激酶1 mRNA，從而降低胰島素分泌，3′-磷酸肌醇依賴性激酶1 mRNA是胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）途徑中的關(guān)鍵分子;降低miR-375水平可促進(jìn)胰島素分泌。miR-375敲除小鼠表現(xiàn)出高糖血癥伴β細(xì)胞數(shù)量的減少。在糖尿病ob/ob小鼠中可觀察到miR-375表達(dá)升高。在2型糖尿病病人的胰島細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)miR-375的表達(dá)升高[6]。這些研究結(jié)果表明，miR-375不僅能調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)（例如胰島素基因表達(dá)）和胰島素分泌（通過對(duì)胞吐作用的影響），而且在胰腺β細(xì)胞的發(fā)育、維持和存活中也起重要作用。

miR-9可以負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素的分泌，其作用機(jī)制是以靶向作用homeobox2的切口，增加Rab3/Rab27 GTPase效應(yīng)物granuphilin水平，阻止質(zhì)膜上β細(xì)胞分泌顆粒物，從而抑制胰島素分泌。miR-124a可負(fù)向調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，在2型糖尿病病人的胰腺中其表達(dá)是上調(diào)的[7]。miR-124a2靶向作用于Mtpn和Foxa2 mRNA[7]，而Foxa2是胰腺發(fā)育的主要調(diào)控因子，它通過作用于下游靶點(diǎn)胰腺和十二指腸同源盒1及與胰島素分泌和葡萄糖代謝相關(guān)的基因發(fā)揮生物學(xué)作用。miR-29可以靶向作用于單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，從而影響胰島素的釋放。miR-29亞種型通過減少Onecut2的表達(dá)、增強(qiáng)granuphilin的表達(dá)，達(dá)到抑制MIN6細(xì)胞系和胰島細(xì)胞胰島素釋放。因此，miR-29負(fù)向調(diào)控葡萄糖刺激的胰島素分泌。miR-29作為胰島素刺激的葡萄糖代謝和脂質(zhì)過氧化的重要調(diào)節(jié)因子，參與2型糖尿病的發(fā)生[8]。miR-182是β細(xì)胞特異的miRNA。胰島β細(xì)胞中miR-182的表達(dá)水平顯著高于胰腺α細(xì)胞。通過靶向下調(diào)β細(xì)胞內(nèi)α細(xì)胞特異性基因和調(diào)節(jié)胰高血糖素合成的重要轉(zhuǎn)錄因子cMaf的表達(dá)抑制α細(xì)胞表型的形成，可維持β細(xì)胞表型的穩(wěn)定性[9]。miR-182可能對(duì)胰島β細(xì)胞表型的維持及功能的調(diào)控有重要作用，其表達(dá)異?？赡軈⑴c了糖尿病的發(fā)病過程。目前所知與β細(xì)胞功能相關(guān)的miRNA見表1。

2 miRNA和胰島素抵抗

研究證實(shí)，miRNA參與肥胖病人脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)。Goto-Kakizaki大鼠是一種目前已成熟的2型糖尿病大鼠模型[29]，其骨骼肌、肝臟和脂肪組織中miR-29表達(dá)增加。在脂肪細(xì)胞衍生的3T3-L1細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)，高糖血癥或者高胰島素血癥均可誘導(dǎo)miR-29的表達(dá)[30]。miR-29可調(diào)控由FOXA2介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝基因表達(dá)，如PPARGC1A、HMGCS2和ABHD5[31]。3T3-L1細(xì)胞中miR-29過表達(dá)可使胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取減少，導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗的3T3-L1脂肪細(xì)胞中miR-320的表達(dá)顯著上調(diào)，miR-320表達(dá)增強(qiáng)有助于改善胰島素的敏感性。應(yīng)用miR-320拮抗劑干預(yù)后，胰島素抵抗明顯增強(qiáng)[32]。miR-320與糖尿病小鼠的胰腺組織學(xué)改變密切相關(guān)，其相關(guān)信號(hào)通路為PI3K/Akt信號(hào)通路[33]。

miR-103和miR-107在肥胖小鼠中呈高表達(dá)狀態(tài)。沉默miR-103和miR-107可改善脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗[34]。miR-103/107存在于脂肪或肝臟組織中，其靶基因小窩蛋白-1是一種胰島素受體（Insr）必不可少的調(diào)控因子。miR-103/107通過靶向作用于小窩蛋白-1，導(dǎo)致胰島素抵抗[35]。miR-143在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸系膜脂肪組織及db/db小鼠的肝臟中表達(dá)上調(diào)[22，36]。在糖尿病前期，miR-103的表達(dá)已明顯升高。糖尿病小鼠miR-103和miR-143的表達(dá)較非糖尿病小鼠明顯升高[35]。降低miR-103和miR-143的表達(dá)，血糖水平隨之降低[37]。

miRNA let-7可下調(diào)骨骼肌中胰島素-PI3K-mTOR信號(hào)通路的蛋白，如Insr、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（Igf1r）、Irs2、Pik3ip1、Akt2、Tsc1和Rictor。缺乏肌肉特異性RNA結(jié)合蛋白Lin28a的小鼠和誘導(dǎo)let-7轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出葡萄糖耐量異常[38]。糖尿病合并動(dòng)脈硬化的病人let-7表達(dá)下降，增強(qiáng)let-7的表達(dá)有助于改善血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)[39]。廣泛敲除let-7家族，可改善肝臟和肌肉的胰島素敏感性，其部分原因是通過Insr和Irs2表達(dá)水平的恢復(fù)[40]。

miR-122是肝臟特異性miRNA，與胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病等密切相關(guān)[41]。血液中miR-122表達(dá)增強(qiáng)的糖耐量異常病人不會(huì)進(jìn)展為糖尿病[42]。ob/ob小鼠和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠肝臟中的miR-122表達(dá)水平均降低[43]。蛋白酪氨酸磷酸酶1b作為miR-122的另一個(gè)直接靶點(diǎn)，通過對(duì)Insr和Insr底物的酪氨酸殘基去磷酸化抑制肝臟胰島素信號(hào)通路。

許多miRNA與胰島素抵抗緊密相關(guān)，受營(yíng)養(yǎng)、代謝和炎癥狀態(tài)等影響。隨著臨床技術(shù)的發(fā)展，miRNA靶向方法如小分子操作以及特異性抑制miRNA的表達(dá)和功能等為疾病治療提供了新的方向，在體內(nèi)試驗(yàn)確認(rèn)其治療特異性、有效性、安全性后，有望用于治療多種臨床疾病，尤其是治療2型糖尿病和肥胖。目前所知與胰島素抵抗相關(guān)的miRNA見表2。

3 與2型糖尿病相關(guān)的miRNA

來自意大利的一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的前瞻性研究表明，在病人發(fā)生2型糖尿病前的數(shù)年，其血漿miR-15a、miR-28-3p、miR-29b、miR-126和miR-223等的表達(dá)水平已發(fā)生改變[60]。NIELSEN等[61]第一次報(bào)道了非1型糖尿病兒童與1型糖尿病兒童血清中的12種miRNA（miR-152、miR-30a-5p、miR-181a、miR-24、miR-148a、miR-210、miR-27a、miR-29a、miR-26a、miR-27b、miR-25和miR-200a）的表達(dá)水平不同。

近年來，2型糖尿病和其他疾病的基因?qū)W檢測(cè)技術(shù)發(fā)生了巨大變化?，F(xiàn)在高速發(fā)展的高通量基因組測(cè)序技術(shù)可檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的精確信息，目前國(guó)際化的HapMap技術(shù)也可達(dá)到同樣目的。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）通過測(cè)定基因組中的SNP位點(diǎn)，已經(jīng)鑒定出了與2型糖尿病易感性相關(guān)的80多個(gè)基因[62]。

在應(yīng)用GWAS的基礎(chǔ)上，VAN DE BUNT等[63]鑒定出了調(diào)控2型糖尿病易感基因的miRNA，其表達(dá)差異可能構(gòu)成2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的一部分。糖尿病的主要病理生理學(xué)特征是胰島素分泌不足，許多已篩選出的易感基因與胰島素分泌不足相關(guān)。VAN DE BUNT等[63]將在胰島細(xì)胞中獲得的384個(gè)miRNA與人類其他組織相對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有40個(gè)miRNA在β細(xì)胞中特異性高表達(dá)。這40個(gè)特異性高表達(dá)的miRNA包括直接調(diào)控胰島素分泌的miR-375及以往未曾報(bào)道的與糖尿病有關(guān)的miR-27b-3p和miR-192-5p。實(shí)際上，GWAS數(shù)據(jù)已經(jīng)使用糖尿病遺傳復(fù)制和薈萃分析的數(shù)據(jù)組合（DIAGRAM）進(jìn)行了深入的分析[64]。2型糖尿病的幾個(gè)易感位點(diǎn)就是通過DIAGRAM篩選基因組編碼區(qū)胰島表達(dá)的miRNA前體重疊區(qū)域發(fā)現(xiàn)的。最值得注意的是，胰腺β細(xì)胞特異性miRNA靶基因也是2型糖尿病的易感基因，如AP3S2、CNK16、NOTCH2、SCL30A8、VPS26A和WFS1等，這些基因的多態(tài)性均與胰島素分泌減少有關(guān)[63]。

4 結(jié)語

許多研究結(jié)果都闡述了miRNA在代謝性疾病——糖尿病的病理生理學(xué)中發(fā)揮的功能作用，以及在建立和（或）維持β細(xì)胞特性及功能過程中發(fā)揮的作用。雖然已經(jīng)在小鼠和人類中鑒定了數(shù)千種miRNA，并且證實(shí)幾十個(gè)miRNA與糖尿病有關(guān)，但它們的確切作用機(jī)制在很大程度上仍然未完全明了，這有待于進(jìn)一步研究。此外，近年來，隨著對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究，篩選出2型糖尿病的異常表達(dá)miRNA作為其潛在生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。不斷深入認(rèn)識(shí)miRNA，進(jìn)一步了解其功能特點(diǎn)，可為糖尿病潛在的發(fā)病機(jī)制和遺傳易感性研究提供新的視點(diǎn)，尤其是在調(diào)控β細(xì)胞功能和胰島素抵抗方面。

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（本文編輯 馬偉平）