不同強(qiáng)度華法林與達(dá)比加群酯在老年心房顫動合并高血壓患者抗凝治療中的應(yīng)用

楊 敏， 陳 曦， 李炳華， 周興華

(保定市第一中心醫(yī)院1全科醫(yī)療二科， 2心血管內(nèi)四科， 3骨二科， 河北 保定 071000)

心房顫動簡稱房顫，是臨床上最常見的心律失常，是引發(fā)卒中的獨(dú)立危險因素[1]。一旦發(fā)生卒中，不僅致死、致殘率明顯增加，也大大增加了住院頻率，造成家庭及社會負(fù)擔(dān)加重[2]。因此，抗凝治療已經(jīng)是房顫治療過程中的重要環(huán)節(jié)。年齡增長是心房顫動發(fā)生的獨(dú)立危險因素，在我國80歲人群心房顫動患病率為7.5%，同時50%～70%的房顫患者同時合并有高血壓病[3-6]。對于這類房顫患者不僅年齡大而且合并高血壓，故臨床多選擇口服藥物抗凝治療。華法林是普遍用于預(yù)防房顫發(fā)生血栓的藥物，但抗凝治療易增加出血風(fēng)險，對于老年高血壓病人其出血風(fēng)險更高。所以，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的控制范圍，是臨床亟需研究的問題。達(dá)比加群酯是以凝血酶為靶點(diǎn)的新型抗凝藥物，對于房顫患者血栓的預(yù)防具有良好的療效，且不需頻繁檢測凝血及調(diào)整劑量，但均有出血風(fēng)險。本研究旨在探討不同強(qiáng)度華法林與達(dá)比加群酯在高齡心房顫動合并高血壓患者抗凝治療中的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2016年6月-2017年6月保定市第一中心醫(yī)院收治的120例老年心房顫動合并高血壓患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查對象分為低強(qiáng)度華法林組、高強(qiáng)度華法林組，達(dá)比加群酯組，每組各40例。其中低強(qiáng)度華法林組男性24例，女性16例；平均年齡(81.56±1.83)歲；房顫病程(8.68±1.29)個月，高血壓病程(7.54±1.15)個月；吸煙史：有38例，無2例。高強(qiáng)度華法林組男性27例，女性13例；平均年齡(81.13±2.09)歲；房顫病程(8.62±1.45)個月，高血壓病程(7.89±1.22)個月；吸煙史：有40例，無0例。達(dá)比加群酯組男性26例，女性14例；平均年齡(82.07±1.11)歲；房顫病程(9.04±1.05)個月，高血壓病程(7.22±2.37)個月；吸煙史：有35例，無5例。3組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥60歲，性別不限；(2)24 h心電圖顯示，符合歐洲心臟病學(xué)會(ESC)房顫指南標(biāo)準(zhǔn)更新2012年心房顫動診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)符合中國高血壓防治指南的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：收縮壓≥140 mmHg和或舒張壓≥90 mmHg；(4)房顫病程≥3個月；房顫血栓危險度(CHA2DS2-VASc)評分2～6分；(5)良好的依從性，簽屬知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重出血、血小板減少癥或6個月內(nèi)有腦梗死、顱內(nèi)出血、血液系統(tǒng)疾病等；(2)有抗血小板或抗凝藥物使用禁忌證者；(3)特殊人群，如孕婦、哺乳期、精神病、認(rèn)知功能障礙、病情危篤或惡性腫瘤者；(4)有自殺或暴力行為風(fēng)險者；(5)難以評估治療療效及安全性者。

1.3 方法所有受試者均進(jìn)行心電圖、動態(tài)心電圖、血常規(guī)、大便隱血、肝腎功能以及INR檢查。低強(qiáng)度組給予華法林(3 mg/片，Orion Corporation，注冊證號：H20110108)，起始劑量為1.5 mg/d，服藥后每3天監(jiān)測1次國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。參考INR值調(diào)整華法林劑量，每次劑量調(diào)整后3～5 d復(fù)查1次INR，直至INR接連2次均在目標(biāo)范圍1.5～2.0。之后每月監(jiān)測INR 1～2 次，共監(jiān)測12個月。若發(fā)生嚴(yán)重出血事件則即刻停止服藥，輕度出血事件在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥。高強(qiáng)度華法林組給藥方法同低強(qiáng)度華法林組，使得INR在2.0～3.0范圍。達(dá)比加群酯組采用達(dá)比加群酯(規(guī)格：110 mg，Boehringer Ingelheim International GmbH，注冊證號：H20130163H20130164)150 mg/d，頓服，不檢測INR。

1.4 觀察指標(biāo)觀察患者凝血指標(biāo)，包括：凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)以及臨床栓塞、出血事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果治療后3組患者INR、PT與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明3組服藥后INR監(jiān)測結(jié)果均在本研究控制范圍之內(nèi)。治療后3組APTT、FIB、PLT與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 3組治療過程中血栓檢出情況比較治療12周、24周、48周時，3組比較血栓檢出率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表2。

表1 3組凝血指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果比較

表2 3組治療過程中血栓發(fā)生情況比較(n/%)

2.3 3組臨床事件發(fā)生情況比較低強(qiáng)度華法林組、高強(qiáng)度華法林組、達(dá)比加群酯組血栓栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.013,P=0.314)；與高強(qiáng)度華法林組比較，低強(qiáng)度華法林組、達(dá)比加群酯組出血事件發(fā)生率均較低(χ2=4.267,P=0.039;χ2=7.168,P=0.007)；見表3。

2.4 安全性比較治療后每個月心電圖結(jié)果顯示，3組患者僅心率有降低，在治療過程中所有受試者治療前后均進(jìn)行實驗室檢查，結(jié)果顯示3組治療前后未有明顯肝腎功能異常。

表3 3組臨床事件發(fā)生情況比較(n/%)

3 討論

心房顫動是臨床上最常見的快速心律失常之一，據(jù)統(tǒng)算，我國房顫患病率約為0.75%，房顫患者數(shù)約達(dá)800萬人，遠(yuǎn)高于歐洲和日本，且患病率隨著年齡的增長而上升。隨著世界老齡化進(jìn)程的加速，心房顫動已成為嚴(yán)重影響老年人生存質(zhì)量的慢性疾病[7-8]。房顫是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險因素，2010年歐洲心房顫動指南提出采用房顫血栓危險度(CHA2DS2-VASc)評分系統(tǒng)對心房顫動患者進(jìn)行腦卒中風(fēng)險分級評估，CHA2DS2-VASC得分越高，患卒中的機(jī)率越高[9-10]。所以，預(yù)防心房顫動引發(fā)的血栓栓塞事件，是心房顫動治療原則中的重要環(huán)節(jié)之一。但在房顫患者中有60%～80%的人患有高血壓，這可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活是導(dǎo)致高血壓、房顫發(fā)生的共同危險因素[11-14]。

老年房顫合并高血壓患者，病情相對較重，致使CHA2DS2-VASC評分增高，大大增加了病人的出血風(fēng)險，對于高齡患者，由于基礎(chǔ)疾病多，肝腎功能代謝率下降，同時使用藥物較多，抗凝治療過程中更容易發(fā)生不良反應(yīng)，目前有學(xué)者主張不抗凝保守消極治療，但消極治療往往導(dǎo)致患者病情進(jìn)展迅速，甚至很快死亡。因此，對于高齡心房顫動合并高血壓的患者如何進(jìn)行抗凝治療，以平衡血栓及出血風(fēng)險是臨床亟待進(jìn)行解決的重要問題。

臨床研究證實抗凝治療可降低房顫患者卒中的發(fā)生率，但抗凝治療中如果劑量掌握不好，可能發(fā)揮抗凝過度而引發(fā)患者出血，尤其是心房顫動合并高血壓患者，對抗凝治療的要求更高[15]。美國、加拿大及歐洲心房顫動指南建議，INR維持在2.0～3.0，超過3.0出血風(fēng)險增加，低于2.0則抗凝不足。而東亞國家心房顫動患者華法林治療的INR范圍還是一個需要深入研究的問題。日本研究顯示，建議應(yīng)用低強(qiáng)度的華法林，INR范圍在1.5～2.5較為安全?？鼓慕?jīng)典藥物是華法林，主要作用機(jī)制是抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S以及蛋白C[16-17]。但目前對于華法林的用藥劑量臨床觀點(diǎn)不一致，黃芳芳等[18]研究顯示，低強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林組栓塞事件發(fā)生情況雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但低強(qiáng)度組出血事件顯著低于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組。從本研究中也可看出，應(yīng)用低強(qiáng)度華法林抗凝療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林組，且出血發(fā)生低降低。

達(dá)比加群酯是一種新型的、合成的直接凝血酶抑制劑，其不依賴肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，口服用藥后60 min起效，2～3 h達(dá)到高峰，半衰期約為15 h，無需低維生素K成分飲食[19-20]，且無需監(jiān)測INR值。本研究結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯與不同強(qiáng)度華法林比較，3組服藥后INR監(jiān)測結(jié)果均在本研究控制范圍之內(nèi)。治療后12周、24周、48周時，3 組比較血栓檢出率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與低強(qiáng)度華法林組比較，高強(qiáng)度華法林組、達(dá)比加群酯組血栓栓塞事件發(fā)生率較低，出血事件發(fā)生率低于高強(qiáng)度華法林組(P<0.05)，表明達(dá)比加群酯在房顫合并高血壓抗凝治療中有效且安全。

綜上所述，低強(qiáng)度華法林與達(dá)比加群酯在老年心房顫動合并高血壓患者抗凝治療中，二者療效及安全性相當(dāng)，但達(dá)比加群酯為口服藥物，更加簡便，且無需監(jiān)測INR，但其藥物價格較貴，目前臨床應(yīng)用受到一定限制。