非生物型人工肝在非肝衰竭疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉 磊，韓 濤

天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津市第三中心醫(yī)院 肝內(nèi)科，天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市肝膽疾病研究所，衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170

人工肝分為非生物型、生物型及混合型3種類(lèi)型，其中非生物型人工肝通過(guò)血漿置換、血液(血漿)吸附、血液透析、血液濾過(guò)等方法清除有害代謝產(chǎn)物補(bǔ)充必需成分，目前已在臨床中廣泛應(yīng)用于肝衰竭患者的搶救。非生物型人工肝在肝衰竭治療中的作用已經(jīng)越來(lái)越得到大家的認(rèn)可[1]，與此同時(shí)在肝衰竭以外的很多疾患中也得到了廣泛的應(yīng)用并取得了很好的治療效果,本文對(duì)其中一些常見(jiàn)疾病綜述如下。

1 膽汁淤積所致的難治性瘙癢

幾乎每一種肝病都有可能引起膽汁淤積性瘙癢，最為常見(jiàn)的還是原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎和膽管系統(tǒng)的腫瘤等。對(duì)于難治性和頑固性病例往往需要進(jìn)行肝移植才能解決。目前應(yīng)用于治療難治性瘙癢的人工肝模式主要為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbent recirculating system，MARS)和部分血漿分離吸附聯(lián)合高通量血液透析系統(tǒng)(Prometheus系統(tǒng))。這兩個(gè)系統(tǒng)最大的優(yōu)勢(shì)是不僅能夠清除像傳統(tǒng)腎臟替代治療模式當(dāng)中能夠清除的水溶性毒素，而且能夠清除膽汁淤積時(shí)像膽汁酸這類(lèi)與白蛋白相結(jié)合的物質(zhì)。

有研究[2]報(bào)道應(yīng)用MARS治療難治性瘙癢，共納入20例患者，主要為慢性膽汁淤積性肝病和肝移植術(shù)后慢性移植物排斥的患者。所有患者接受平均2次的MARS治療，每次治療持續(xù)的時(shí)間是7～9 h，體外抗凝藥物使用的是肝素，經(jīng)過(guò)治療后除了1例患者之外其他所有患者瘙癢都得到了改善。盡管有9例患者在1個(gè)月之后出現(xiàn)了瘙癢的復(fù)發(fā)，但是在程度上都比治療前明顯減輕。除了治療后出現(xiàn)可逆性的血小板減少之外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他的不良反應(yīng)。Rifai等[3]報(bào)道了7例患者應(yīng)用Prometheus系統(tǒng)治療難治性瘙癢的結(jié)果，其中6例經(jīng)過(guò)治療后瘙癢得到了明顯改善，但只有4例療效能夠維持至術(shù)后1個(gè)月，在研究期間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。除了上述兩種方法，還有研究[4]報(bào)道應(yīng)用血漿置換療法治療妊娠期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的難治性瘙癢，也取得了非常滿(mǎn)意的療效?？傊?，作為對(duì)于膽汁淤積所致難治性瘙癢患者的一種治療手段，人工肝的治療可以起到肝移植之前的一個(gè)橋梁作用[5]。

2 多種病毒感染所致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”

2013年-2014年，在我國(guó)暴發(fā)了人感染H7N9禽流感疫情，患者表現(xiàn)為高熱、咳嗽、氣促，并快速進(jìn)展為重癥肺炎，繼而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克和多器官衰竭。對(duì)于出現(xiàn)呼吸功能障礙者，需要給予體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治療，經(jīng)研究[6]發(fā)現(xiàn)這些患者體內(nèi)存在“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。新近又在世界范圍內(nèi)暴發(fā)出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎疫情，經(jīng)過(guò)臨床觀(guān)察新型冠狀病毒感染的重癥患者出現(xiàn)了IL-6、TNFα、IFNγ等促炎因子水平的顯著升高，同樣具有“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的特征[7-8]。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是指人體受到某種強(qiáng)烈刺激(如病毒感染)后，體內(nèi)迅速產(chǎn)生大量細(xì)胞因子的現(xiàn)象，是一種嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)綜合征，也有人將這一現(xiàn)象稱(chēng)為“炎癥風(fēng)暴”[9]。 非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠狀病毒等感染的重癥病例在疾病進(jìn)展過(guò)程中都會(huì)出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”這種全身炎癥反應(yīng)綜合征，是疾病重癥化的主要因素。在某種情況下，炎癥反應(yīng)變得無(wú)法控制，大量的免疫細(xì)胞被激活分泌更多的細(xì)胞因子，而更多的細(xì)胞因子又招募到了更大量的免疫細(xì)胞，形成了一種無(wú)法控制的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，伴有循環(huán)休克、血管滲漏、彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭。這一發(fā)病機(jī)理和肝衰竭過(guò)程中的病理生理機(jī)制非常相似，因此阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是抗休克、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭等治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。研究顯示非生物型人工肝血液凈化系統(tǒng)能夠清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，對(duì)非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠狀病毒等感染的重型、危重型患者的救治具有重要價(jià)值。Liu等[10]運(yùn)用ECMO聯(lián)合人工肝治療H7N9患者，取得了顯著的療效。該研究入組40例H7N9重癥患者，其中16例使用人工肝治療，先進(jìn)行3 h的血漿置換治療，然后序貫4～5 h的連續(xù)性腎臟替代治療，共進(jìn)行2個(gè)循環(huán)，總治療時(shí)間為96 h。在治療過(guò)程中，人工肝治療可以顯著降低炎性因子水平，補(bǔ)充白蛋白，調(diào)整容量負(fù)荷，進(jìn)而維持H7N9重癥患者的各臟器功能。結(jié)果顯示，非生物型人工肝聯(lián)合ECMO治療顯著抑制了患者體內(nèi)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，緩解了患者全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了患者呼吸功能的恢復(fù)。最終，經(jīng)該方法治療的16例重癥H7N9患者存活10例。非生物型人工肝治療在H7N9重癥患者搶救中的成功應(yīng)用，提高了其在危重癥救治中的地位。在這次新型冠狀病毒肆虐期間，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[11]明確提出：對(duì)有高炎癥反應(yīng)的危重患者，有條件可以考慮使用體外血液凈化技術(shù)。我國(guó)感染性疾病專(zhuān)家組迅速制定了《人工肝血液凈化系統(tǒng)應(yīng)用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎治療的專(zhuān)家共識(shí)》[12]。主要治療模式選擇包括：(1)有血漿時(shí)可以考慮血漿置換聯(lián)合血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流及濾過(guò)；(2)無(wú)法獲得血漿時(shí)或少于2000 ml時(shí)，建議進(jìn)行血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流和血液濾過(guò)聯(lián)合治療。如合并有腎功能不全者，則進(jìn)行續(xù)貫聯(lián)合血液透析和/或持續(xù)血液濾過(guò)治療。由于新型冠狀病毒是一種新發(fā)傳染病，非生物型人工肝對(duì)其中危重型患者的具體治療效果還有待于今后進(jìn)一步深入的隨機(jī)對(duì)照的臨床研究去證實(shí)。

3 高脂血癥

3.1 心血管系統(tǒng)疾病 眾所周知，降低血脂治療對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病有著非常重要的意義。來(lái)自?shī)W地利的研究[13]證實(shí)，載脂蛋白單采分離治療可以明顯降低高脂血癥所導(dǎo)致的心血管事件的發(fā)生率。早期的血脂分離技術(shù)主要采用血漿置換的原理，將血脂從血漿中濾出。這種非特異的方法需要特定孔徑的濾器才能將像低密度脂蛋白(LDL)這類(lèi)大分子物質(zhì)從血漿中清除。后來(lái)逐漸出現(xiàn)了半選擇性的步驟，包括應(yīng)用二次濾過(guò)膜進(jìn)行濾過(guò),就是所謂的雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)[14]。應(yīng)用DFPP治療高脂血癥其清除血脂的效率往往受到血液黏度的影響[15]。但是這些技術(shù)對(duì)于脂蛋白的吸附仍然缺乏特異性，特異性比較好的脂蛋白吸附技術(shù)主要模式有:(1)免疫吸附法。單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約55%[16]。(2)糖酐脂纖維素吸附法。單次治療可以降低LDL 76%～81%，脂蛋白A下降65%～70%。(3)肝素體外LDL沉淀法。單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約60%，而且從遠(yuǎn)期(隨訪(fǎng)12個(gè)月)來(lái)看還能夠增加血清HDL的水平。(4)血液灌流直接脂蛋白吸附法。該治療相對(duì)簡(jiǎn)單并且有效，單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約60%。(5)特異性脂蛋白A分離術(shù)。該治療能夠降低特異性脂蛋白A 大約88%，而對(duì)于LDL水平并無(wú)影響[14]。總之，對(duì)于那些經(jīng)過(guò)飲食控制以及傳統(tǒng)降脂藥物治療后血脂水平仍然不能夠達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，體外血脂凈化技術(shù)顯得尤為重要。

3.2 高甘油三酯血癥誘導(dǎo)的急性胰腺炎(HTG-AP) 對(duì)于HTG-AP，可以應(yīng)用血漿置換療法降低甘油三脂、循環(huán)激活的酶和促炎介質(zhì)，但是目前的研究尚沒(méi)有隨機(jī)試驗(yàn)支持其治療效果，大多是個(gè)案報(bào)道，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[17-18]。Gubensek等[19]研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與疾病的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，而且并不影響病死率以及住院時(shí)長(zhǎng)，正因如此，美國(guó)血漿透析協(xié)會(huì)關(guān)于治療性血漿置換臨床實(shí)踐指南中推薦應(yīng)用血漿置換治療HTG-AP的證據(jù)級(jí)別并不是很高[20]。血漿置換治療的缺點(diǎn)在于血漿所帶來(lái)的過(guò)敏反應(yīng)以及血源性疾病的傳播等，而DFPP是一種不需要應(yīng)用血漿的半選擇性的治療模式，在治療HTG-AP方面表現(xiàn)出同樣非常好的療效[21]。許多研究提示DFPP治療開(kāi)始的時(shí)間非常重要，盡可能早的進(jìn)行血漿置換治療往往是治療成功的關(guān)鍵所在。但是就目前的證據(jù)來(lái)講，尚不能證實(shí)DFPP能夠降低HTG-AP的患病率和病死率，只能是除了包括藥物治療、飲食控制以及生活方式改變來(lái)降低甘油三酯在內(nèi)的保守治療基礎(chǔ)上的一種補(bǔ)充治療方式[21]。到底DFPP能否通過(guò)降低甘油三酯的水平從而達(dá)到改善HTG-AP生存率的目的，仍然需要大量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

3.3 家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia，F(xiàn)H)

FH是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，有家族性的特征?；颊邥?huì)出現(xiàn)膽固醇數(shù)值數(shù)倍的增加，而甘油三脂水平正常，這類(lèi)人群好發(fā)心腦血管疾病[22]。FH首先考慮飲食控制和藥物治療，而對(duì)于那些藥物治療效果不佳的患者，可以考慮聯(lián)合血脂凈化的治療方法，一般每周或每2周進(jìn)行1次[23-25]。應(yīng)用這種治療方式甚至能夠?qū)⒀乃浇档秸Ｈ说乃?。越?lái)越多的臨床證據(jù)表明延長(zhǎng)LDL單采術(shù)可以導(dǎo)致血小板減少和/或穩(wěn)定并改善疾病的預(yù)后[26]。有研究報(bào)道，在純合子FH患者當(dāng)中，成年期再進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)的患者與那些從青少年時(shí)期就開(kāi)始治療的患者相比預(yù)后差，所以一旦確診FH的患者應(yīng)盡早進(jìn)行脂蛋白單采治療。對(duì)于雜合子FH患者，持續(xù)性脂蛋白單采術(shù)治療的患者要好于停用單采術(shù)的患者。這些結(jié)果提示對(duì)于雜合子FH患者即使應(yīng)用藥物能夠很好的控制LDL膽固醇水平，進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)也是非常有必要的[27]。盡管LDL單采術(shù)是目前用于治療FH患者較好的手段，但是也存在一些缺點(diǎn)，比如需要在專(zhuān)業(yè)化的醫(yī)院進(jìn)行，費(fèi)用比較昂貴，同時(shí)需要一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行LDL清除，對(duì)患者的生活質(zhì)量有一定的影響，因此有待于新的治療方式出現(xiàn)，近期基因治療取得了不錯(cuò)的療效，有可能成為以后的治療方向[28]。

4 甲狀腺風(fēng)暴

甲狀腺風(fēng)暴是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的合并癥，是一種罕見(jiàn)但能致死的病癥[29]。在以往，甲狀腺風(fēng)暴常發(fā)生在甲狀腺功能亢進(jìn)而施行甲狀腺切除的手術(shù)當(dāng)中，因一時(shí)導(dǎo)致大量甲狀腺素分泌到血液循環(huán)中，而引起嚴(yán)重的合并癥。甲狀腺風(fēng)暴促發(fā)的原因有細(xì)菌感染、敗血癥、嚴(yán)重外傷、脫水、心臟衰竭、糖尿病以及酮癥酸中毒等。這種風(fēng)暴所帶來(lái)的高代謝狀態(tài)通過(guò)多種方式會(huì)影響到多個(gè)器官，結(jié)果導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、充血性心力衰竭、腎衰竭、中毒性腦損傷和彌漫性血管內(nèi)凝血。大多數(shù)患者常通過(guò)抗甲狀腺藥物、激素、β受體阻滯劑、退熱藥和消膽胺等藥物得到成功救治。然而，仍然有很多患者對(duì)于傳統(tǒng)的治療效果并不理想或者存在治療禁忌證，急需新的治療方式的出現(xiàn)來(lái)解決這一問(wèn)題。已經(jīng)有越來(lái)越多的應(yīng)用治療性血漿置換(TPE)來(lái)治療甲狀腺風(fēng)暴的報(bào)道[30-34]，然而由于這種疾病發(fā)生特點(diǎn)的限制，前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)很難進(jìn)行，因此這種TPE治療甲狀腺風(fēng)暴的高質(zhì)量的證據(jù)仍然不多。因此，在最近更新的美國(guó)血漿透析協(xié)會(huì)關(guān)于TPE臨床實(shí)踐指南中應(yīng)用TPE來(lái)治療甲狀腺風(fēng)暴的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別仍然較低[20]?？傊琓PE作為甲狀腺風(fēng)暴治療的輔助治療是可行的，特別是那些對(duì)于傳統(tǒng)治療應(yīng)答不佳或者難治性的病例[29]。

5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

目前血液凈化療法有效的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要有格林巴利綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、伴單克隆IgG或IgA副蛋白血癥的多發(fā)性神經(jīng)病。而對(duì)于多肌炎、皮肌炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥則不推薦血液凈化療法。

5.1 格林巴利綜合征 格林巴利綜合征是由于外周神經(jīng)炎引起的進(jìn)行性加重的癱瘓性疾病[35]。DFPP由于與單純血漿置換法比較，抗體的清除量低于單膜濾過(guò)法，所以對(duì)免疫性神經(jīng)疾病來(lái)說(shuō)并不是很好的辦法，而TPE在這類(lèi)疾病當(dāng)中有著很好的治療作用[36]。美國(guó)血漿透析協(xié)會(huì)關(guān)于TPE臨床實(shí)踐指南建議在治療格林巴利綜合征時(shí)，無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)合其他治療方式，都建議把TPE治療作為一線(xiàn)治療[20]。免疫吸附治療對(duì)于格林巴利綜合征也有很好的治療效果，可以作為一種TPE的替代治療方法。與TPE不同的是，免疫吸附治療不需要應(yīng)用血漿來(lái)作為替代品，但是其治療格利巴利綜合征的效果和TPE相類(lèi)似[37]。

5.2 慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP) CIDP是以周?chē)窠?jīng)近端慢性脫髓鞘為主要病變的自身免疫性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病，屬于慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。CIDP是慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，呈慢性進(jìn)展或緩解-復(fù)發(fā)病程，大部分患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好[38]。血漿置換治療能清除免疫復(fù)合物和相關(guān)抗體以減輕周?chē)窠?jīng)炎性破壞作用。近半數(shù)CIDP患者對(duì)血漿置換反應(yīng)良好。多數(shù)患者反應(yīng)是暫時(shí)的，需要多次或定期進(jìn)行血漿置換治療。在應(yīng)用靜脈輸注免疫球蛋白后3周內(nèi)不建議進(jìn)行血漿置換治療[36]。Lieker等[39]進(jìn)行的隨機(jī)隊(duì)列研究比較了TPE和免疫吸附的作用，患者接受每次均為2.5 L的血漿量的治療共6次，無(wú)論是TPE還是免疫吸附，都顯示了很好的治療作用，臨床改善率分別達(dá)到了44%和67%。在另一項(xiàng)回顧性研究[40]當(dāng)中，免疫吸附治療對(duì)那些使用一線(xiàn)治療應(yīng)答不佳的CIDP患者非常有效，或者作為維持治療能夠代替血漿制品所帶來(lái)的潛在副作用和昂貴的費(fèi)用。

6 小結(jié)

總之，非生物型人工肝已經(jīng)在非肝衰竭領(lǐng)域取得了非常廣泛的應(yīng)用。本文僅闡述部分臨床相對(duì)比較常見(jiàn)應(yīng)用非生物型人工肝治療的疾病，仍然有很多治療領(lǐng)域有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用，需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，以取得更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。