抗肝纖維化中成藥預(yù)防酒精性肝病相關(guān)腎功能減退的療效評(píng)價(jià)

孟培培，劉 堯，周梅月，于 浩，楊玉英，江宇泳

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100007

據(jù)我國(guó)部分地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查研究[1]顯示，酒精性肝病(ALD)已成為我國(guó)繼病毒性肝病后的第二大常見肝病。腎功能減退為肝病患者臨床常見的并發(fā)癥，預(yù)后不佳[2]。中醫(yī)藥對(duì)于ALD有良好的療效，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化等作用[3]。中醫(yī)理論認(rèn)為肝腎同居下焦，肝血腎精同源，肝腎同治。因此從理論考慮，治療ALD的中藥或?qū)τ陬A(yù)防其相關(guān)腎功能減退有一定效果，但目前尚未有相關(guān)研究。本研究觀察臨床常用的3種抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片)對(duì)ALD相關(guān)腎功能減退的預(yù)防作用，以期為其實(shí)際應(yīng)用提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年8月1日-2016年3月1日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院所收治的ALD住院患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制訂的《酒精性肝病防治指南》[4]，并依據(jù)患者相關(guān)檢測(cè)對(duì)ALD進(jìn)行具體分型。根據(jù)MDRD公式：估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)=[186×(血肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)]，將eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，即慢性腎臟病3～5期定義為腎功能減退。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ALD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)隨訪時(shí)間>6個(gè)月，臨床資料完整的ALD者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嗜肝病毒感染、藥物性、中毒性、遺傳代謝性、自身免疫性肝病等肝臟疾病及既往肝移植的患者；(2)基線合并肝癌或其他部位惡性腫瘤的患者；(3)既往患有慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、免疫性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎毒性藥物相關(guān)性腎功能減退等腎臟基礎(chǔ)疾病的患者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)基線eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。

1.3 研究方法 以首次發(fā)生腎功能減退為隨訪終點(diǎn)，未發(fā)生腎功能減退的患者以本院有檢驗(yàn)記錄的末次就診日期為隨訪終點(diǎn)。記錄患者一般資料、病史、血常規(guī)、肝腎功能、凝血酶原時(shí)間、腹部影像學(xué)結(jié)果和應(yīng)用中成藥的種類劑量，計(jì)算患者在隨訪期內(nèi)應(yīng)用抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸)的累計(jì)日劑量(cumulative defined daily doses，cDDD)[5]。服用中藥≥180 cDDD的患者歸為中藥組，服用中藥<180 cDDD的患者納入對(duì)照組。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：京地倫科字〔2018〕-第035-01號(hào))。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線情況 共收集患者592例，其中中藥組274例(46.3%)，對(duì)照組318例(53.7%)。兩組基線比較部分變量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為了保證基線一致，對(duì)入組患者進(jìn)行以基線年齡、ALD類型、隨訪時(shí)間、血清TBil、GGT、PT為因素的1∶1傾向評(píng)分匹配，374例患者匹配成功，年齡29～79歲，其中男性367例，女性7例，隨訪時(shí)間36.0(23.0～54.0)個(gè)月。中藥組及對(duì)照組各有187例患者，匹配后兩組患者基線資料一致，具有可比性(表1)。

2.2 抗纖維化中成藥對(duì)于ALD相關(guān)腎功能減退的影響 以患者是否在隨訪期間內(nèi)發(fā)生腎功能減退作為二分類變量，對(duì)基礎(chǔ)資料及臨床檢驗(yàn)資料等參數(shù)進(jìn)行Cox單因素分析(表2)，將其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，提示UA(HR=1.003，95%CI：1.001～1.005，P=0.001)、PT(HR=1.103，95%CI：1.034～1.177，P=0.003)和RDW-CV(HR=1.024，95%CI：1.011～1.038，P<0.001)是ALD發(fā)生腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗肝纖維化中成藥(HR=0.170，95%CI：0.053～0.552，P=0.003)是發(fā)生腎功能減退的獨(dú)立保護(hù)因素。中藥組和對(duì)照組各有31例(16.6%)、60例(32.1%)在隨訪期間發(fā)生腎功能減退。通過(guò)Kaplan-Meier分析，顯示中藥組腎功能減退的發(fā)生明顯低于對(duì)照組(χ2=10.263，P=0.001)(圖1)。

表1 匹配前后中藥組及對(duì)照組患者基線情況

為了進(jìn)一步探究抗肝纖維化中成藥應(yīng)用與腎功能減退的劑量-反應(yīng)關(guān)系，根據(jù)患者隨訪期間服用中藥制劑的累計(jì)劑量將中藥組患者進(jìn)行亞組分析：中藥6～12個(gè)月、13～18個(gè)月、19～24個(gè)月、>24個(gè)月。通過(guò)Cox單因素分析，提示抗肝纖維化中成藥為ALD相關(guān)腎功能減退的獨(dú)立保護(hù)因素(P=0.003)，且其保護(hù)作用隨中藥治療時(shí)間延長(zhǎng)而愈加明顯，在累計(jì)應(yīng)用中藥治療>24個(gè)月時(shí)效果最佳(HR=0.210，95%CI：0.084～0.525，P=0.001)。

表2 Cox單因素分析腎功能減退的影響因素

2.3 抗纖維化中成藥對(duì)ALD相關(guān)腎功能減退發(fā)生時(shí)間延后的作用 592例患者中有115例患者發(fā)生了腎功能減退。將上述115例患者分為中藥組(48例)及對(duì)照組(67例)，比較兩組基線數(shù)據(jù)，在年齡、病程、飲酒量、既往史、肝病評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢查等各方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。中藥組發(fā)生腎功能減退中位時(shí)間為36個(gè)月，對(duì)照組為24個(gè)月，中藥組發(fā)生腎功能減退的時(shí)間較晚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.652，P=0.008)(圖2)。

3 討論

ALD患者中抗肝纖維化中藥應(yīng)用非常普遍[4]。安絡(luò)化纖丸可顯著改善酒精性脂肪肝大鼠的肝損傷[6]，明顯降低其血清總膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶，減低丙二醛含量[7]。復(fù)方鱉甲軟肝片可降低ALD大鼠肝組織膠原纖維含量，阻止纖維化發(fā)展進(jìn)程[8]。扶正化瘀膠囊聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療可改善酒精性肝硬化患者的肝功能及肝纖維化程度，延緩肝硬化進(jìn)展[9]，其聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療酒精性肝硬化能夠有效降低肝臟硬度值、改善肝功能、減輕肝纖維化程度[10]。以上研究證明抗肝纖維化中成藥對(duì)于ALD治療有一定的作用。

ALD常并發(fā)腎功能減退，尤以酒精性肝硬化患者多見。一方面，晚期慢性肝病患者血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致腎臟血流量減少，引起腎臟血管收縮、灌注不足而造成腎損傷[11]；另一方面，腎臟是僅次于肝臟的酒精代謝器官，長(zhǎng)期大量飲酒造成腎臟炎癥反應(yīng)及纖維化[12]。肝病患者并發(fā)腎功能減退常起病隱匿，很多患者未出現(xiàn)明顯癥狀，待偶然體檢或出現(xiàn)癥狀而確診時(shí)，腎功能減退已發(fā)生進(jìn)展，臨床預(yù)后欠佳。因此ALD患者在臨床管理中定期評(píng)估腎臟功能十分必要。目前針對(duì)ALD患者并發(fā)腎功能減退的研究逐漸增多，但暫未有可進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)的藥物。

本研究基于北京地壇醫(yī)院連續(xù)8年較大樣本量的隨訪數(shù)據(jù)，分析比較常用的抗肝纖維化中成藥扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸等對(duì)ALD相關(guān)腎功能減退的影響。UA、PT和RDW-CV是ALD患者發(fā)生相關(guān)腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而抗纖維化中成藥治療是預(yù)防發(fā)生腎功能減退的保護(hù)因素，中藥組腎功能減退發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低15.5%(16.6% vs 32.1%)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯下降；并且抗纖維化中成藥治療時(shí)間越長(zhǎng)，保護(hù)作用越明顯，同時(shí)中藥還可延緩腎功能減退發(fā)生時(shí)間。中醫(yī)理論認(rèn)為“肝腎同源”，二臟功能上密切相關(guān)，病理上相互影響；抗肝纖維化中成藥亦包含了活血化瘀、補(bǔ)腎益氣的藥物。復(fù)方鱉甲軟肝片可有效減輕小鼠腎損傷及腎間質(zhì)纖維化[13]，減少慢性腎衰竭大鼠的腎組織損傷[14]，抑制大鼠腎組織纖維黏連蛋白表達(dá)，減緩腎小球硬化發(fā)展[15]。扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎相較于單用恩替卡韋組，可顯著降低患者肌酐水平，減少單藥對(duì)腎功能的影響[16]。目前針對(duì)中醫(yī)“肝腎同源”的基礎(chǔ)研究逐漸增多，但仍缺乏詳細(xì)的針對(duì)中藥治療ALD相關(guān)腎功能減退的機(jī)制及靶點(diǎn)研究。

本研究存在下列局限性：(1)為單中心回顧性研究，病例的選擇或存在一定偏倚。(2)中藥攝入劑量依照醫(yī)師處方計(jì)算，依從性不詳，或與患者實(shí)際服用劑量有輕微差異。將來(lái)仍需前瞻性、設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的多中心臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證中醫(yī)藥對(duì)ALD患者腎功能的保護(hù)作用，并開展實(shí)驗(yàn)研究，探索其作用機(jī)制。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：孟培培負(fù)責(zé)病例篩選、隨訪，劉堯負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、資料分析、撰寫論文；周梅月、于浩、楊玉英參與收集數(shù)據(jù)，協(xié)助資料分析；江宇泳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。