生物可降解膽道支架治療膽道良性狹窄的研究現(xiàn)狀

邱思遠(yuǎn)，紀(jì)任，范衛(wèi)填

（香港大學(xué)深圳醫(yī)院 肝膽胰外科，廣東 深圳 518053）

膽道良性狹窄（benign biliary stricture，BBS）是常見的膽道疾病之一，臨床上常采用經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮經(jīng)肝放置膽道支架以解除膽道梗阻[1-2]。目前常用的膽道支架是塑料支架和自膨式金屬支架[3]。塑料支架易堵塞、移位、需要頻繁更換；金屬支架價(jià)格昂貴、取出困難。生物可降解膽道支架（biodegradable biliary stent，BDBS）安全有效且無需更換，是極具應(yīng)用前景的新型支架[4-5]。本文就關(guān)于BDBS在體研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 生物可降解膽道支架的種類

理想的BDBS需要有如下特性[4]：（1）可降解性：支架可降解，降解產(chǎn)物可被排出或吸收而不產(chǎn)生蓄積；降解速率需要覆蓋組織修復(fù)時(shí)間；（2）良好的生物相容性：支架及其降解產(chǎn)物必須無毒性、無致畸性，不引起凝血、溶血、免疫排斥等反應(yīng)；（3）良好的物理特性：支架必須具備良好的彈性，擁有不亞于金屬支架的擴(kuò)張率和徑向力；（4）可被修飾性：藥物分子或細(xì)胞可以固定在其表面或內(nèi)部以獲得治療的功能。目前符合以上特性且應(yīng)用于體內(nèi)的生物可降解膽道支架主要有：聚丙交脂（polylactide，PLA）膽道支架，聚二惡烷酮（polydioxanone，PDX）膽道支架和鎂合金膽道支架。

以PLA和PDX制備的可吸收縫線已廣泛運(yùn)用于外科，如Vicryl、Monocryl和PDS縫線[6]，其安全性和生物相容性也在近40年的臨床應(yīng)用中得到充分證實(shí)。與PLA膽道支架相比，PDX膽道支架柔韌性更優(yōu)異，水解速率更慢，在膽汁中保留力學(xué)特性時(shí)間更長[7]。PLA膽道支架徑向力遠(yuǎn)低于金屬支架[8]，而8 mm的自膨式PDX支架徑向力達(dá)到普通金屬支架的90%[9]。雖然有研究顯示PDX支架3周后損失50%的物理強(qiáng)度，但是仍然保持其物理結(jié)構(gòu)長達(dá)3～6個(gè)月[10]。

鎂合金材料具有優(yōu)良的生物相容性，且強(qiáng)度比PDX更高，是可降解膽道支架的理想材料，已經(jīng)運(yùn)用于血管支架和骨科材料，但在膽道支架的研究仍處于初級(jí)階段[11]。西安交通大學(xué)王金瑞等[12]首先制備鎂合金膽道支架，其在膽汁環(huán)境中40 d出現(xiàn)降解，50 d出現(xiàn)降解高峰，90 d完全降解。他們將其運(yùn)用于犬急性梗阻性黃疸模型中[13]發(fā)現(xiàn)鎂合金膽道支架組膽道黏膜下膠原纖維沉積較少，新生肌纖維較多，管壁增厚較輕，顯示鎂合金膽道支架在體內(nèi)具有良好的生物相容性。北京大學(xué)Liu等[14]在兔膽總管內(nèi)放置鎂合金AZ31支架，觀察6個(gè)月，病理結(jié)果顯示膽管少量炎性增生，生化檢查未顯示金屬毒性，支架6個(gè)月降解，但也發(fā)現(xiàn)膽管上皮細(xì)胞異型增生，是否有遠(yuǎn)期影響尚不明確。目前尚無鎂合金膽道支架的人體試驗(yàn)報(bào)告。

生物工程學(xué)也利用新技術(shù)在探索新型的BDBS。三維打印技術(shù)可以快速生產(chǎn)相對(duì)便宜的特定醫(yī)療產(chǎn)品[15]，在膽道系統(tǒng)的應(yīng)用是未來可期的領(lǐng)域。Boyer等[16]首次報(bào)道了采用三維打印交聯(lián)聚乙烯醇方法聯(lián)合膠原蛋白注入成型制備新型的BDBS，并在支架上植入間充質(zhì)干細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。Liu等[17]利用靜電紡絲法制備了全覆膜PDX的BDBS。這些探索性研究或可以提高狹窄治愈率、減少支架移位和降低成本，但仍處于探索階段。

2 BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要目的是證明其安全性和有效性。自2003年Ginsberg等[8]首先報(bào)道了BDBS的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，目前有關(guān)BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究共十余篇[8-9，13-14，18-31]（見表1）。Laukkarinen等[21]在豬膽腸吻合模型中探討PLA-BDBS對(duì)膽腸吻合口的影響，發(fā)現(xiàn)放置BDBS組平均膽腸吻合口內(nèi)徑明顯大于非支架組，認(rèn)為膽腸吻合口放置BDBS可以預(yù)防膽腸吻合口狹窄。他們也在豬膽囊切除術(shù)后膽瘺模型中探索BDBS的治療作用[19]，發(fā)現(xiàn)與塑料支架相比，PLA支架組腹腔引流管膽汁引流更少，可更早拔除引流管，兩者組織反應(yīng)沒有區(qū)別，顯示BDBS治療膽囊切除術(shù)后膽瘺是安全有效的，并且可以避免再次干預(yù)。以上實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)BDBS嚴(yán)重不良事件。

表1 BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)列表

續(xù)表1 BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)列表

放置膽道支架后的組織愈合機(jī)制的研究有利于探索新的治療方案，但是在人體臨床研究中往往難以獲取病理組織，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以彌補(bǔ)這一不足。Siiki等[27]在豬缺血性膽道狹窄模型中比較了PLA-BDBS和覆膜金屬支架治療狹窄的愈合相關(guān)蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩者的愈合相關(guān)蛋白表達(dá)有所不同，提示BDBS治療膽道狹窄可能有不一樣的愈合機(jī)制，雖然尚不了解這一機(jī)制對(duì)愈合及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響。

BDBS的動(dòng)物研究的另一個(gè)方向是藥物洗脫支架的開發(fā)。西安交通大學(xué)Shi等[26]開發(fā)了紫杉醇涂層的PLA支架，在豬膽腸吻合模型中發(fā)現(xiàn)：與無支架和單純BDBS比較，紫杉醇涂層的BDBS明顯降低膽腸吻合口組織增生，顯示紫杉醇涂層的BDBS可減少吻合口肉芽形成和細(xì)胞外基質(zhì)的過度增殖，從而預(yù)防膽腸吻合口狹窄。

3 BDBS的人體臨床研究進(jìn)展

BDBS因其無需二次干預(yù)的優(yōu)點(diǎn)引起臨床醫(yī)師關(guān)注。主要是治療及預(yù)防BBS。在治療方面，2010年P(guān)etryl等[32]首次報(bào)道了兩例使用PDX-BDBS治療膽腸吻合口狹窄，術(shù)后都出現(xiàn)一過性膽管炎，但在其后隨訪2年，未見狹窄復(fù)發(fā)。在此之后，BDBS逐漸進(jìn)入人體臨床研究階段并且臨床報(bào)道越來越多，表2中為迄今為止國際上BDBS的人體研究報(bào)道[32-45]。早期的研究多為案例報(bào)告，直至2016年Mauri等[37]報(bào)道的一項(xiàng)納入107例BBS患者的多中心回顧性系列病例研究，采用經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺放置BDBS治療方案，手術(shù)成功率達(dá)98%，平均隨訪23個(gè)月，術(shù)后1、2和3年狹窄復(fù)發(fā)率分別為7.2%、26.4%和29.4%；顯示經(jīng)皮經(jīng)肝放置BDBS治療膽道良性狹窄是安全可行的，短期和中期治療效果令人滿意；其中值得關(guān)注的是即使在狹窄沒有復(fù)發(fā)的患者中，術(shù)后膽管炎的發(fā)生率也高達(dá)15%。術(shù)后膽管炎可能與先前手術(shù)、支架降解過程產(chǎn)生的支架碎片遷移或者黏膜炎癥反應(yīng)有關(guān)，但是目前沒有足夠的研究證實(shí)或否定這些假設(shè)，有待進(jìn)一步的研究[39]。近期De Gregorio MA等[45]報(bào)道了迄今為止樣本量最大多中心回顧性系列病例分析，該研究納入150例BBS患者，所有患者均接受經(jīng)皮經(jīng)肝放置BDBS治療BBS，手術(shù)成功率100%，平均隨訪45個(gè)月，治療后1、3和5年膽管通暢率分別為86.7%、79.6%和78.9%，狹窄復(fù)發(fā)率為26.6%，總體并發(fā)癥發(fā)生率為17.3%，但無重大BDBS相關(guān)并發(fā)癥。這一結(jié)果令人鼓舞，顯示BDBS治療BBS安全有效。

表2 BDBS的人體臨床研究列表

在預(yù)防BBS方面，2016年Janousek等[38]首次報(bào)道了使用PDX膽道支架放置于肝移植膽管端端吻合口，結(jié)果顯示放置支架的患者未出現(xiàn)膽瘺、短期膽道狹窄以及支架相關(guān)并發(fā)癥，但研究僅納入5例患者且沒有中期和長期的觀察結(jié)果。BDBS是否有助于降低膽瘺和膽道狹窄發(fā)生率仍需要高質(zhì)量和大樣本的臨床研究。

雖然臨床研究數(shù)量不斷增多，但多為病例報(bào)道或系列病例分析，證據(jù)等級(jí)較低，缺乏BDBS與塑料支架或金屬支架的臨床對(duì)照研究。唯一一篇臨床對(duì)照研究來自Siiki團(tuán)隊(duì)[41]，他們納入8例應(yīng)用BDBS治療膽囊切除術(shù)后膽瘺的病例，與同期的24例塑料支架治療組對(duì)比，兩組不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組具有相同的安全性和有效性，而BDBS組術(shù)后膽汁引流量明顯低于塑料支架組，但是該研究為回顧性分析且納入的樣本量太少，存在偏移，結(jié)論難以令人信服，需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

早期由于缺乏內(nèi)鏡下BDBS推送裝置[35]，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺是主要的支架放置方式，直至2015年，Siiki等[35]首先報(bào)道了經(jīng)內(nèi)鏡途徑放置BDBS治療膽瘺的案例報(bào)告，隨后他們報(bào)道了經(jīng)內(nèi)鏡途徑放置BDBS治療BBS的病例報(bào)告并逐漸增加病例數(shù)量[39-40]，目前只有該團(tuán)隊(duì)采用經(jīng)內(nèi)鏡放置BDBS，但筆者相信，由于ERCP的發(fā)展和普及，未來經(jīng)內(nèi)鏡放置BDBS的報(bào)道將會(huì)越來越多。

4 小結(jié)與展望

BDBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床研究已經(jīng)初步顯示安全性和有效性，但仍有大量問題需要進(jìn)一步研究：（1）目前的臨床研究的樣本量較少，多為回顧性案例報(bào)告，需要設(shè)計(jì)更好，更大樣本量的前瞻性臨床研究證實(shí)其長期安全性和有效性。（2）BDBS能否成為治療膽道良性狹窄的最佳選擇，需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究。（3）BDBS是否更容易導(dǎo)致術(shù)后膽管炎，其引起膽管炎的原因也有待進(jìn)一步的研究闡明。（4）全覆膜BDBS、藥物洗脫BDBS、3D打印BDBS和鎂合金膽道支架的研究還處于起步階段，需要更多的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)。在歐洲，可降解支架已經(jīng)廣泛運(yùn)用于食管良性狹窄，《英國食管擴(kuò)張臨床實(shí)踐指南》[46]建議使用可降解食管支架以減少食管擴(kuò)張的頻率。相信BDBS同樣能夠在膽道良性狹窄領(lǐng)域創(chuàng)造廣闊的應(yīng)用前景。