茯苓化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

張 潔，謝文婧，呂志剛,2，江永偉,2（通信作者）

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇 南京 210023）

（2 南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 210023）

茯苓（）為多孔菌科真菌茯苓（）的干燥菌核，其性平，味淡、甘，歸心、脾、肺、腎經(jīng)，具有利水滲濕、寧心、健脾的功效，可用于治療水腫尿少、脾虛食少、痰飲眩悸、便溏泄瀉、驚悸失眠、心神不安等病癥。茯苓在我國已有兩千多年的藥用歷史，其豐富的化學(xué)成分和廣泛的藥理作用引起科研人員的密切關(guān)注，本文就近年來茯苓的化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該藥材的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

1.化學(xué)成分

迄今為止，從茯苓菌核、茯苓皮和茯苓菌絲體中分離鑒定出的化學(xué)成分主要為三萜類、多糖類、二萜類和甾醇類，此外還包括氨基酸、脂肪酸等其他類化合物。其中具有生物活性的化合物主要集中在三萜類和多糖類化合物。（1）三萜類。茯苓中的三萜類化合物主要來源于茯苓皮和茯苓菌核，其中大多數(shù)為四環(huán)三萜類。依據(jù)結(jié)構(gòu)差異可分為8 類：3,4-開環(huán)-羊毛甾-7,9（11）-二烯型、3,4-開環(huán)-羊毛甾-8-烯型、羊毛甾-7,9（11）-二烯型、羊毛甾-8-烯型、4,5-開環(huán)-羊毛甾型，環(huán)二氧四環(huán)三萜、四環(huán)其他型和五環(huán)三萜。（2）多糖類。多糖約占茯苓干菌核的80%，是茯苓的主要成分，根據(jù)溶解度的不同可將其分為水溶性和堿溶性。此外，為提高茯苓多糖的水溶性和生物活性，研究人員對其進(jìn)行了改造獲得了多種衍生化合物，如硫酸化茯苓多糖和羧甲基化茯苓多糖等。（3）二萜類。除了三萜類化合物之外，茯苓中還存在少量二萜類化合物。目前為止，研究者共發(fā)現(xiàn)了7-oxo-15-hydroxydehydroabietic acid和dehydroabietic acid methyl ester 2 種二萜類的化合物。（4）甾醇類。與茯苓三萜類及多糖類化合物相比，茯苓中含有的甾醇類化合物種類和含量均較少，主要來源于茯苓菌核，例如ergost-7-en-3β-ol、ergosta-7.22-diene-3-one、ergosta-4,22-diene-3-one、6.9-epoxy-ergosta-7,22-diene-3-ol、ergosta-5,6-epoxy-7,22-dien-3-ol、3β,5α,9αtrihydroxy-ergosta-7,22-diene-6-one。除此以外，還有來源于茯苓塊的daucostero和來源于茯苓皮的cerevisterol、biemnasterol。（5）其他類。從茯苓中還分離得到了金屬元素、氨基酸、脂肪酸等其他類化合物。金屬元素包括鉀、鈣、鎂等，氨基酸包括天門冬氨酸鹽、蘇氨酸、絲氨酸等，其他還有苯甲醛、戊基呋喃、羥基吡啶、苯甲醛丙二醛、L-尿苷、檸檬酸三甲酯等。

2.藥理作用

2.1 利尿

茯苓發(fā)揮利尿作用的成分主要是四環(huán)三萜類化合物茯苓素，其利尿機(jī)制與醛固酮拮抗劑相似，體內(nèi)逆轉(zhuǎn)醛固酮效應(yīng)，體外可與醛固酮受體競爭。研究表明，利尿藥的不良反應(yīng)包括由電解質(zhì)紊亂引起的乏力、心律失常等。有學(xué)者給予0.9%氯化鈉溶液負(fù)荷大鼠相同劑量的茯苓水煎液和呋塞米進(jìn)行對照，結(jié)果顯示，呋塞米主要在前2 h 發(fā)揮利尿作用，而茯苓的利尿作用可維持5 h 并且作用緩和，說明茯苓水煎劑作用更持久且副作用少。

2.2 保肝

茯苓醇提物、水提物以及多糖組分對四氯化碳引起的的小鼠肝損害均具有不同程度的保護(hù)作用，其中以茯苓多糖效果最為顯著。Sun 等研究顯示，茯苓多糖通過調(diào)節(jié)肝脂肪變性小鼠的腸道微生物群可有效改善肝臟炎癥損傷及脂肪堆積。然而目前關(guān)于茯苓多糖保肝的作用機(jī)制尚未明確，Wu 等研究表明茯苓多糖修復(fù)體內(nèi)和體外對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷可能與抑制細(xì)胞死亡和減少肝炎性應(yīng)激有關(guān)。

2.3 抗腫瘤

茯苓中抗腫瘤的化學(xué)成分集中于多糖和三萜類化合物。（1）多糖類及其修飾物的抗腫瘤作用。程博等研究顯示，茯苓通過抑制PI3K/AKT 信號通路的活性，可多靶點(diǎn)、多成分影響鼻咽癌細(xì)胞的增殖。宋波等采用四甲基偶氮唑鹽比色法（MTT 法）檢測發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖的修飾物羧甲基茯苓多糖對人肝癌細(xì)胞HepG-2 增殖的抑制作用比茯苓多糖更強(qiáng)。（2）三萜類化合物的抗腫瘤作用。Jiang 等研究表明三萜類化合物茯苓酸對乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 具有明顯的細(xì)胞毒性，但體外評估細(xì)胞毒性、凋亡和周期停滯等，發(fā)現(xiàn)其副作用小于一線抗癌藥物順鉑。

2.4 免疫

目前關(guān)于茯苓免疫調(diào)節(jié)的研究主要集中于茯苓多糖，巨噬細(xì)胞則是茯苓多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要靶細(xì)胞。廖海鋒等研究表明，茯苓多糖不僅能激活T 淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，還能促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白的合成，增強(qiáng)體液免疫。Chao 等研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中的羊毛甾烷三萜類化合物無免疫毒性，并且通過激活天然殺傷細(xì)胞增強(qiáng)了非特異性免疫，促進(jìn)Th1 免疫應(yīng)答分泌γ 干擾素（interferon-γ, IFN-γ）。

2.5 鎮(zhèn)靜催眠

研究報(bào)道，茯苓多糖有一定的鎮(zhèn)靜、催眠作用，且隨劑量的升高其鎮(zhèn)靜和催眠作用增強(qiáng)。孫夢娜等研究發(fā)現(xiàn)茯苓水提物高劑量組改善小鼠睡眠效果最好，其機(jī)制可能與升高小鼠腦中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）含量、降低多巴胺（dopamine, DA）含量有關(guān)。

2.6 抗腎纖維化

Wang 等研究確定了從茯苓中分離的新型腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑對腎纖維化的療效，發(fā)現(xiàn)羊毛甾烷四環(huán)三萜抑制腎素并保護(hù)小管間質(zhì)纖維化。Li 等研究表明，茯苓表層三萜類化合物茯苓新酸A對氧化應(yīng)激和急性腎損傷具有保護(hù)作用，揭示了其對腎成纖維細(xì)胞的潛在抗纖維化作用。

2.7 其他作用

除了上述幾大藥理作用之外，茯苓還具有抗炎、降血脂、降尿酸和抗過敏等作用。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)，從茯苓菌核中提取出的三萜類化合物茯苓新酸A 通過下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）蛋白表達(dá)水平來減少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2）等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而在細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激的Raw264.7 巨噬細(xì)胞中顯示出有效的抗炎作用。Liang 等將茯苓的乙醇和水提取物分別給藥于高尿酸血癥模型的小鼠，通過上調(diào)乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein,ABCG2）證實(shí)了茯苓對高尿酸血癥小鼠的降尿酸作用。Chao 等研究首次證實(shí)了茯苓提取物的抗過敏、抗哮喘作用，結(jié)果表明茯苓提取物重塑了固有的Th1/Th2 反應(yīng)，以預(yù)防或減輕過敏性哮喘的癥狀。

3.小結(jié)和展望

茯苓最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今應(yīng)用已超過兩千年，是臨床上使用最廣泛的傳統(tǒng)藥材之一。隨著現(xiàn)代分離方法的不斷創(chuàng)新，以及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和藥理學(xué)方法的不斷運(yùn)用，茯苓中三萜類、多糖類、甾醇類、二萜類等活性成分逐漸被發(fā)現(xiàn)。藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓具有利尿、保肝、抗腫瘤、免疫、鎮(zhèn)靜催眠和抗腎纖維化等藥理作用。茯苓在臨床上常以水煎劑的形式入藥，但目前的研究主要集中于茯苓的單個化學(xué)成分和生物活性上，對茯苓湯劑或復(fù)方中的化學(xué)成分研究較少。因此，水溶性成分的研究對茯苓的開發(fā)利用具有重要的作用和意義，值得進(jìn)一步探索。此外，雖然茯苓有許多藥理活性，但其活性物質(zhì)的作用機(jī)制尚未研究透徹。近年來，國家和醫(yī)學(xué)界越來越重視中藥有效成分的研究，所以茯苓的相關(guān)研究工作應(yīng)更加科學(xué)化、規(guī)范化。基于此，未來研究應(yīng)當(dāng)拓寬維度、加大力度，在闡釋茯苓藥理作用的分子機(jī)制時可以借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)等現(xiàn)代手段，以發(fā)掘出更多新活性成分或在現(xiàn)有基礎(chǔ)上探索新靶點(diǎn)和新藥理作用等。