李惠琳

5月底，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2020年會(huì)上，一項(xiàng)新型TCR-T細(xì)胞療法ADP-A2M4的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，引起了全球醫(yī)療界的關(guān)注。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括38名平均接受過(guò)3種全身治療的癌癥患者，結(jié)果顯示，9例患者（23.7%）病情得到緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4%）病情穩(wěn)定。其中入組的16例滑膜肉瘤患者，在接受ADP-A2M4 T細(xì)胞治療后，客觀緩解率為43.8%，疾病控制率為90%以上，患者的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為28周。

ADP-A2M4療法由美國(guó)MD安德森癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)，與英國(guó)生物技術(shù)公司Adaptimmune聯(lián)手研發(fā)，是一種以癌癥抗原MAGE-A4為靶點(diǎn)的TCR-T細(xì)胞療法。

ADP-A2M4在臨床試驗(yàn)中取得的重大突破，讓TCR-T的療效得到進(jìn)一步驗(yàn)證，也給癌癥患者帶來(lái)了曙光。根據(jù)已公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，TCR-T在滑膜肉瘤、多發(fā)骨髓瘤、卵巢癌、肺癌等多種惡性腫瘤中取得了良好療效。

第四療法

免疫細(xì)胞療法因?yàn)榀熜э@著，逐步發(fā)展成為除了手術(shù)、放療、化療之外的第四種腫瘤治療方式。2013年，《科學(xué)》雜志將免疫細(xì)胞療法評(píng)為年度十大科技突破之首。

在細(xì)胞免疫療法中有一個(gè)重要分支——過(guò)繼性細(xì)胞療法，是當(dāng)前癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療中的一大熱點(diǎn)，其中有代表性的是CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）和TCR-T （T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞）兩大新技術(shù)。

根據(jù)美國(guó)專業(yè)期刊《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)布的報(bào)告，截至2020年3月，全球癌癥細(xì)胞療法管線包括1483種活躍療法，比2019年同期增加了472種，其中CAR-T類療法增加最多，同比增加了290種;TCR-T則增加了31種。

CAR-T和TCR-T都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞療法，其中CAR-T是通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原靶點(diǎn)而發(fā)揮作用，目前僅被批準(zhǔn)用于治療白血病、淋巴瘤等少數(shù)腫瘤，對(duì)治療實(shí)體瘤效果不佳。

相比之下，TCR-T能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)外多種抗原靶點(diǎn)，可廣泛用于治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞，因此被寄予厚望。

TCR-T療法的技術(shù)關(guān)鍵在于提升T細(xì)胞的識(shí)別率。廣東香雪精準(zhǔn)醫(yī)療創(chuàng)始人李懿曾做過(guò)一個(gè)生動(dòng)的比喻：T細(xì)胞就是監(jiān)視著人體健康動(dòng)態(tài)的“公檢法”系統(tǒng)，不僅能識(shí)別人體細(xì)胞的“好”與“壞”，而且能夠建立對(duì)“壞”細(xì)胞的重復(fù)打擊模式。而腫瘤細(xì)胞可以借助逃逸機(jī)制“騙過(guò)”T細(xì)胞，最終便可能發(fā)展成癌癥。

TCR-T治療機(jī)制，是提取患者自身的T細(xì)胞，通過(guò)基因修飾的方式增強(qiáng)識(shí)別親和性，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)攻擊腫瘤，并最終達(dá)到清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的效果。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)TCR-T免疫治療較為常見的適應(yīng)癥是滑膜肉瘤，這是一種惡性軟組織腫瘤，當(dāng)前并無(wú)有效的藥物和治療手段， 生存率極低。

研究活躍

美國(guó)與中國(guó)是開發(fā)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品最為活躍的兩個(gè)國(guó)家，上述《Nature Reviews Drug Discovery》報(bào)告指出，美國(guó)和中國(guó)在癌癥細(xì)胞療法管線中占主導(dǎo)地位，美國(guó)在研療法數(shù)量有600個(gè)，中國(guó)有508個(gè)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外涌現(xiàn)了不少專注于TCR-T領(lǐng)域的企業(yè)，目前相關(guān)研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，未有產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。

成立于2008年的Adaptimmune是國(guó)際上專注于TCR-T療法的佼佼者，開發(fā)了對(duì)T細(xì)胞改造的技術(shù)平臺(tái)SPEAR T，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的Spear T細(xì)胞療法，包括以MAGE-A10、MAGE-A4以及AFP為靶點(diǎn)的針對(duì)多種實(shí)體瘤的TCR-T療法。

2016年4月，Adaptimmune開發(fā)的NY-ESO靶向T細(xì)胞療法獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤（包括滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等）。2017年，葛蘭素史克（GSK）與Adaptimmune達(dá)成合作，獲得了靶向NY-ESO Spear T細(xì)胞療法獨(dú)家研發(fā)權(quán)。根據(jù)已公布的NY-ESO-1 SPEAR T療法治療滑膜肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，12位患者入組，第1組緩解率達(dá)50%。

據(jù)Adaptimmune透露，目前ADP-A2M4的研究正在進(jìn)行針對(duì)MAGE-A4滑膜肉瘤的Ⅱ期試驗(yàn)，基于Ⅰ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，Adaptimmune預(yù)計(jì)相關(guān)產(chǎn)品有望于2022年在美國(guó)上市。

而在國(guó)內(nèi)，包括復(fù)星凱特、優(yōu)瑞科、香雪精準(zhǔn)、藥明巨諾等在內(nèi)的多家本土藥企也展開了布局，針對(duì)多種腫瘤類型研發(fā)TCR-T療法和相關(guān)藥物，但進(jìn)展緩慢。

香雪精準(zhǔn)醫(yī)療是其中取得階段性進(jìn)展的企業(yè)之一。作為香雪制藥旗下的控股子公司，香雪精準(zhǔn)醫(yī)療成立于2015年，開展以TCR技術(shù)為主的新一代抗腫瘤新藥和過(guò)繼免疫治療臨床應(yīng)用技術(shù)。

2018年，美國(guó)生物制藥公司Athenex與香雪精準(zhǔn)成立合資企業(yè)Axis Therapeutics，以開發(fā)和商業(yè)化香雪擁有的高親和力TCR-T技術(shù)。2019年3月，香雪精準(zhǔn)獲得國(guó)內(nèi)首個(gè)TCR-T產(chǎn)品臨床試驗(yàn)許可批文。

根據(jù)公司公告，香雪精準(zhǔn)已建立TCR-T完整的技術(shù)平臺(tái)及工藝，具有完整的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。TAEST16001注射液是香雪精準(zhǔn)研發(fā)管線的第一個(gè)產(chǎn)品，針對(duì)的靶點(diǎn)是HLA-A*02：01及NY-ESO-1抗原肽組成的復(fù)合物。

現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)表明，采用TAEST16001治療腫瘤的病人，其回輸?shù)腡細(xì)胞在體內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間維持，并體現(xiàn)較好的治療效果，已開展I期臨床試驗(yàn)。

難題待解

隨著技術(shù)的不斷突破，TCR-T細(xì)胞療法的前景令人期待。不過(guò)，目前來(lái)看，該療法要進(jìn)入臨床應(yīng)用，仍面臨不少挑戰(zhàn)。

北京可瑞生物科技有限公司CEO謝興旺透露，制約TCR-T發(fā)展的技術(shù)瓶頸有兩個(gè)：一是臨床可用TCR（T細(xì)胞受體）的獲取難度高，需要建立更加高效的親和力優(yōu)化體系，以獲得足夠的臨床級(jí)別TCR;二是親和力改良后，TCR攻擊脫靶風(fēng)險(xiǎn)大。

具體風(fēng)險(xiǎn)包括腫瘤微環(huán)境的抑制影響、脫靶毒性、神經(jīng)毒性，以及和細(xì)胞因子釋放綜合征等。比如，在日本，一項(xiàng)關(guān)于親和力增強(qiáng)型NY-ESO-1 TCR-T的臨床研究已發(fā)現(xiàn)脫靶毒性。

不良反應(yīng)也體現(xiàn)在Adaptimmune公布的ADP-A2M4療法的I期臨床試驗(yàn)上，數(shù)據(jù)顯示，97.4%患者經(jīng)歷了一些治療相關(guān)的不良事件，最常見的是低血細(xì)胞計(jì)數(shù)，比如淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少等，半數(shù)患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，兩名患者出現(xiàn)了與臨床試驗(yàn)相關(guān)的死亡。

總體來(lái)看，在ADP-A2M4療法臨床試驗(yàn)中觀察到的副作用，與接受清除淋巴細(xì)胞的化療以及接受細(xì)胞療法的癌癥患者所經(jīng)歷的副作用，基本一致。

另外，TCR-T療法需要突破的難題是，癌癥患者個(gè)體之間存在極大的治療反應(yīng)差異，比如，靶向一個(gè)抗原的藥物殺死了相應(yīng)細(xì)胞之后，有的患者可以實(shí)現(xiàn)抗原信號(hào)擴(kuò)散，進(jìn)而清除所有的腫瘤細(xì)胞，有的卻不能。

“同樣是癌癥晚期，總不能說(shuō)有的患者免疫力強(qiáng)，有的患者免疫力弱，所以造成治療效果的差異吧？”李懿認(rèn)為，這暴露了業(yè)界在基礎(chǔ)研究上的不足，目前包括TCR-T在內(nèi)的腫瘤免疫治療領(lǐng)域，仍面臨因?yàn)閷?duì)治療機(jī)制的不完全了解而產(chǎn)生的研究障礙。

對(duì)于TCR-T新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，香雪制藥也在公告中提到，由于可能涉及技術(shù)、工藝等一系列的難題與創(chuàng)新，研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大，過(guò)程中不可預(yù)測(cè)因素較多、風(fēng)險(xiǎn)較大，后續(xù)能否獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市，尚存在諸多不確定性。

在李懿看來(lái)，腫瘤免疫治療的誕生是對(duì)免疫系統(tǒng)本身功能的加強(qiáng)，免疫治療與其他治療方式相結(jié)合，可以為醫(yī)生和患者提供更多治療方案。