腫瘤患者經(jīng)外周穿刺中心靜脈置管后血栓形成的高危因素及對導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診斷價值

李榮華 何佩儀 杜萍 柳建華 羅卓鵬 周薇

1廣州醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院（廣州510000）；2廣州市第一人民醫(yī)院（廣州510000）

無論靜脈化療還是全腸外營養(yǎng)，經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheter，PICC）均能為腫瘤患者提供一條相對安全、有效的靜脈通路。但在臨床實踐中，PICC 也會引起一些并發(fā)癥，主要包括導(dǎo)管滲漏、導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管相關(guān)性感染、導(dǎo)管異位、導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter related thrombosis，CRT）形成等[1-4]。其中，PICC相關(guān)性靜脈血栓形成被認為是最嚴重的并發(fā)癥，不僅增加了非計劃拔管率，甚至可致肺栓塞的發(fā)生[3]，威脅患者生命。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，化療藥物的使用可引起血管內(nèi)皮細胞的毒性反應(yīng)及損傷。與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險至少增加4～6倍[4]。目前國內(nèi)外有關(guān)腫瘤患者PICC相關(guān)性血栓的研究，大多為回顧性分析[5-6]；血栓發(fā)生發(fā)展特點及轉(zhuǎn)歸鮮見報道；對于發(fā)生血栓的危險因素尚無定論，仍需進一步研究探討。本研究采用前瞻性研究設(shè)計，通過定期血管彩超檢查密切追蹤腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生時間、發(fā)生特點、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程，并分析與其發(fā)生密切相關(guān)的危險因素，從而為制定針對性預(yù)防干預(yù)措施以減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率提供實證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象方便抽樣法選取2019年1月至6月入住廣州市第一人民醫(yī)院腫瘤科已被確診為惡性腫瘤且需要化療而置入PICC導(dǎo)管的患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）意識清楚、能配合；（3）對本研究知情同意。排除標準：（1）有持續(xù)性心房纖顫病史者；（2）有冠心病史且行PCI術(shù)、支架植入術(shù)者；（3）有腦梗死與腦出血病史者；（4）仍在服用阿斯匹林、氯吡格雷、華法林等抗凝藥者；（5）通過彩超檢查，已發(fā)生血栓的患者。

1.2 方法

1.2.1 置管方法所有研究對象均由2名持有PICC置管資格證的主管護師運用超聲引導(dǎo)下置管。置管肢體的選擇取決于患者意愿及超聲下血管條件。置管靜脈選擇上臂的貴要靜脈或肱靜脈。高頻探頭在肘上12 cm 處采頻譜，測量置入靜脈的管腔直徑（mm）、血流速度（cm/s），同時在此處定位進行超聲引導(dǎo)下PICC的穿刺置管。置管后胸片確認導(dǎo)管末端位置。

1.2.2 材料與儀器均選用美巴德公司生產(chǎn)的4F單腔PICC導(dǎo)管、MST 微插管鞘套件與Site-Rite V型超聲引導(dǎo)系統(tǒng)。確診血栓的彩超機采用美國飛利浦公司生產(chǎn)的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀與頻率為5～10 MHz的高頻探頭。

1.2.3 靜脈血栓診斷標準采用多普勒血管超聲檢查，具體診斷標準如下：（1）附壁血栓：患者彩超可見局部靜脈壁呈現(xiàn)隆起的實質(zhì)低回聲團塊，且緊貼靜脈壁。彩超顯示血栓形成局部血流信號充盈缺損或血流束變細、稀少，呈小束狀及點狀，血流速度緩慢，探頭加壓可見不完全性壓癟[5-6]。（2）完全性血栓：超聲橫切顯示靜脈管徑明顯增寬，且無壓癟感，血管表現(xiàn)為類圓形；超聲縱切顯示管腔內(nèi)由實質(zhì)性低、中等回聲團塊填充，內(nèi)部回聲不均勻，或存在密集、細小的點狀回聲，超聲見管壁較毛糙。彩超顯示未見血流信號，遠端血流阻塞后未見自發(fā)性血流頻譜，深呼吸后無血流變化[5-6]。（3）附管血栓：導(dǎo)管管腔外壁可見小丘狀低回聲團塊（即血栓），以孤立型為主，彩超顯示靜脈血流通暢，血管橫斷面面積狹窄率小于10%[7-8]。

1.2.4 資料收集過程及觀察指標

1.2.4.1 置管前收集研究對象的一般資料、病情資料、檢測紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體、空腹血糖。

1.2.4.2 置管后自置管日起，前四周每周進行1次血管彩超檢查，4周后每兩周進行1次血管彩超檢查直至拔管。掃描貴要靜脈、肱靜脈、腋靜脈與鎖骨下靜脈，判斷有無血栓形成（如有，則檢測血栓的位置、形態(tài)與大?。y量臂圍、觀察患側(cè)肢體有無腫脹、麻木、疼痛與及活動受限等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用IBM SPSS 25.0 進行數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析。雙側(cè)性檢驗以P＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料若服從正態(tài)分布則用均數(shù)±標準差表示，不同組間均數(shù)的比較用獨立樣本t檢驗；若不服從正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，不同組間比較采用獨立樣本秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）；計數(shù)資料采用率或百分比表示，不同組間率或百分比的比較用卡方檢驗進行分析（或確切概率法）。PICC相關(guān)性血栓危險因素的分析采用二分類Logistic回歸分析。對于進入回歸方程的自變量，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價其診斷價值，以靈敏度為縱坐標、（1-特異度）為橫坐標繪制ROC曲線，并計算曲線下面積，面積越大，其診斷價值越高；同時，通過約登指數(shù)判斷其最佳臨界點分值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況根據(jù)納排標準，最終納入患者85例，年齡28～83歲，平均年齡（55.45±10.45）歲，男性42例，女性43例。其中，鼻咽癌19例，宮頸癌12例，淋巴瘤11例，直結(jié)腸癌例9例，乳腺癌8例，食道癌6例，胃癌4例，子宮內(nèi)膜癌4例，肺癌4例，卵巢癌3例，胰腺癌1例、喉癌1例，膀胱癌1例、腎癌1例、舌癌1例。

85例患者僅有1例穿刺兩次才成功置入PICC導(dǎo)管，其余均1次成功，置管后胸片檢查導(dǎo)管末端均在上腔靜脈或異位經(jīng)調(diào)整后位于上腔靜脈。記錄穿刺靜脈與位置、置管時間、置入管長、導(dǎo)管型口、出產(chǎn)編碼。

2.2 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率、類型及發(fā)生部位置管后1周，彩超檢查發(fā)現(xiàn)血栓形成者31例，發(fā)生率36.5%（31/85）；第2周發(fā)生4例；第3周發(fā)生1例；第4周發(fā)生4例；第6周發(fā)生2例；第18周發(fā)生2例。共計發(fā)生CRT44例，總發(fā)生率51.8%（44/85）；其中不完全性血栓占90.9%（40/44），完全性血栓占9.1%（4/40）。累及靜脈有鎖骨下靜脈、腋靜脈與貴要靜脈；其中貴要靜脈發(fā)生血栓22例，其中2例是完全性血栓。有14例是同時有兩條以上血管發(fā)生血栓。具體部位及類型見表1。

表1 患者PICC相關(guān)性血栓的類型與發(fā)生部位Tab.1 Type and location of venous thrombosis例（%）

2.3 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的癥狀及轉(zhuǎn)歸44例發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的患者中，僅有3例患者出現(xiàn)臨床癥狀（表1），無癥狀者41例，占93.1%（41/44）。9例的貴要靜脈附管血栓者在沒有用抗凝藥情況下，在次周的彩超檢查發(fā)現(xiàn)血栓消失。

2.4 PICC相關(guān)性血栓的危險因素根據(jù)患者在隨訪期間是否發(fā)生血栓，分為血栓組與無血栓組。兩組患者的一般人口學(xué)及實驗室檢查資料比較，在年齡、D 二聚體、置管靜脈的血流速度方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其它因素（包括一般資料、WBC、RBC、PLT、FIB 等）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

以PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓為因變量，將年齡、D二聚體、置管靜脈的血流速度作為自變量，進行二分類Logistic回歸分析（Forward LR 法）。結(jié)果顯示，年齡、置管靜脈血流速度、D 二聚體進入回歸方程（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者一般人口學(xué)及實驗室檢查資料的組間比較Tab.2 Comparison of demographic and laboratory data between groups

表3 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓危險因素的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors of CRT

2.5 ROC曲線分析及最佳臨界值

2.5.1 置管靜脈血流速度用ROC分析評價置管靜脈血流速度對PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診斷價值。通過計算ROC曲線下面積對其診斷價值進行評價。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.681，置管靜脈血流速度用于判斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓有顯著意義（P=0.004），置管靜脈血流速度越小是PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者的可能性越大。根據(jù)約登指數(shù)最大選取最佳臨界值。結(jié)果見圖1A、表4。

2.5.2 D-二聚體用ROC分析評價D 二聚體對PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診斷價值。通過計算ROC曲線下面積對其診斷價值進行評價。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.730，D 二聚體用于判斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓有顯著意義（P＜0.001），D 二聚體值越大是PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者的可能性越大。根據(jù)約登指數(shù)最大選取最佳臨界值。結(jié)果見圖1B、表4。

圖1 ROC曲線Fig.1 ROCcurve

表4 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓危險因素的最佳臨界分值及相關(guān)參數(shù)Tab.4 Optimal critical score and related parameters of risk factors of CRT

3 討論

3.1 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的特點

3.1.1 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率高本研究結(jié)果顯示，腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率為51.8%。與既往LIU[9]，JENNIFER等[10]的前瞻性研究結(jié)果相近，但高于張麗[5]、范華穎等[6]的回顧性研究結(jié)果。不同研究之間結(jié)果的差異可能與研究對象、研究設(shè)計等的差異性有關(guān)。血液高凝狀態(tài)、血流淤滯及血管內(nèi)壁損傷是傳統(tǒng)的靜脈血栓形成3 大要素[11]。本研究腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率高，究其原因有二：一是血栓發(fā)生率高與腫瘤患者本身的血液高凝狀態(tài)有關(guān)。腫瘤細胞可直接活化凝血系統(tǒng)、促進血栓形成，或通過與機體細胞相互作用而產(chǎn)生或表達促凝血因子；同時也可直接侵犯血管或通過分泌血管穿透性因子而損傷血管內(nèi)皮細胞。二是當PICC置入血管之后，占據(jù)相應(yīng)的血管空間，影響血流速度；同時，穿刺損傷使血管內(nèi)膜下的基底膜及結(jié)締組織中的膠原纖維裸露，使血小板發(fā)生粘附及聚集形成血栓[12]。

3.1.2 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓以無癥狀者居多本研究結(jié)果顯示，發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的44例患者中，僅3.52%（3/44）的患者出現(xiàn)臨床癥狀，表現(xiàn)為肢體腫脹、手指麻木、臂圍增大，無疼痛、無明顯活動受限。這與既往研究結(jié)果相似[5，12-14]。有癥狀的PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者較少，易被忽視，這或許也是不同研究報道的血栓發(fā)生率差異較大的原因之一，如回顧性研究報道的PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率總體低于前瞻性研究結(jié)果[5-6，9-10]。因此置管后早期開始定期彩超的排查，對減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓導(dǎo)致的血栓栓塞與非計劃性撥管有較大的臨床價值。

3.1.3 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生時間早傳統(tǒng)觀念認為導(dǎo)管留置時間越長發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓的風險越高。然而，本研究結(jié)果顯示，置管后一周內(nèi)血栓發(fā)生率為36.5%，與王婷等[15]的研究結(jié)果相近。在本研究中，對于有癥狀者、完全性血栓、發(fā)生在鎖骨下、腋靜脈、貴要靜脈附壁血栓的患者，首次嘗試及早使用低分子抗肝素皮下注射，用藥后3～14 d，彩超檢查均可見血栓不同程度地縮小，最后完全消失。這提示通過定期彩超檢查，對導(dǎo)管相關(guān)性血栓早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)或能減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓帶來的危害。

3.1.4 發(fā)生在上肢淺靜脈的小血栓有自溶傾向本研究中，在置管后1 周的彩超檢查中發(fā)現(xiàn)有9例患者出現(xiàn)貴要靜脈附管血栓，當時患者無任何不適，血流通暢、血流速度無減慢，遂無做任何干預(yù)，但在第2 周的彩超檢查中發(fā)現(xiàn)9例患者的貴要靜脈附管血栓全部消失，提示血栓可能存在一定的自溶傾向。關(guān)于血栓自溶，可能與血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)同時存在有關(guān)。正常情況下，這兩個系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，保證血流通暢，不至于失血過多，也不會有血管堵塞的情況發(fā)生，一部分小血栓也可能因此自溶。這一研究結(jié)果未見國內(nèi)相關(guān)報道，未來可增加樣本量進一步深入探討。

3.2 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的危險因素

3.2.1 年齡本研究結(jié)果顯示，年齡（OR=1.052，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨立危險因素。與SHI[16]、姚紅芳等[17]的研究結(jié)果相似。究其原因可能是，隨著年齡的增長，血管老化，血管內(nèi)皮細胞可衍生出越來越多的促凝血劑如血管性血友病因子、纖維蛋白酶溶酶原激活劑抑制物，易致患者處于高凝狀態(tài)[16]。

3.2.2 置管靜脈血流速度本研究結(jié)果顯示，置管靜脈血流速度（OR=0.880，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨立危險因素。提示在PICC導(dǎo)管留置期間指導(dǎo)患者多做一些增加置管側(cè)肢體血流速度的運動，可減少導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生的危險[18]。如，勞月文等[19]的一項有關(guān)握拳運動對預(yù)防PICC導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓形成效果的Meta分析結(jié)果顯示，握拳運動可通過改善腋靜脈最大血液流速，降低PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生。

3.2.3 D-二聚體本研究結(jié)果顯示，D-二聚體（OR=1.001，P＜0.05））是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨立危險因素。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體濃度升高或陽性常提示患者體內(nèi)存在繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進。D-二聚體水平的增高對于靜脈血栓具有早期快速診斷價值[20]。對于D-二聚體升高的患者，在PICC置管前要對患者進行仔細評估，權(quán)衡利弊[21]。由于腫瘤患者群體，D二聚體收到腫瘤本身、感染以及手術(shù)、放化療等因素的影響，部分未發(fā)生血栓的患者其D-二聚體也高于正常值。因此，有學(xué)者認為，在PICC置管前及留置過程中，連續(xù)、動態(tài)地監(jiān)測D-二聚體的變化更有預(yù)測價值[22]。

3.3 置管靜脈血流速度、D-二聚體對腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的診斷價值本研究結(jié)果顯示，置管靜脈血流速度取截點值11.99 cm/s時，診斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的靈敏度是0.500，特異度是0.805，ROC曲線下面積最大（0.681），此時為診斷的最佳臨界值。提示在腫瘤患者中選擇上臂置管靜脈時，先使用高頻超聲探頭探查距離肘關(guān)節(jié)上同等高度的貴要靜脈與肱靜脈的血流速度，血流速度＞11.99 cm/s 者為首選穿刺置管靜脈。

本研究中，當D-二聚體取截點值為313.5 μg/L時，診斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的靈敏度是0.795，特異度是0.683，ROC曲線下面積最大（0.730），此時為診斷的最佳臨界值。值得注意的是，313.5 μg/L處于臨床正常參考值范圍。因此，在臨床中，對于D-二聚體高于313.5 μg/L 但仍處于正常參考值范圍內(nèi)的腫瘤患者，應(yīng)警惕其有發(fā)生PICC導(dǎo)管性血栓的風險。

綜上所述，腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率高，以無癥狀者居多；血栓發(fā)生時間早；上肢淺靜脈附管血栓有一定的自溶傾向；年齡、置管靜脈血流速度、D-二聚體是腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨立危險因素。研究結(jié)果有利于對腫瘤患者進行個體化評估，篩查PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的高?；颊?，為臨床治療提供依據(jù)，對臨床決策有一定的指導(dǎo)意義。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括其樣本量及單中心方便抽樣的研究設(shè)計，在結(jié)論的推廣上存在一定的局限。后續(xù)研究可在本研究的基礎(chǔ)上，進一步擴大樣本量，從其他臨床常用檢查指標中篩選合適的參數(shù)并構(gòu)建預(yù)測模型以期進一步提高其對PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的預(yù)測效力；同時，針對PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的高危人群采取針對性的預(yù)防干預(yù)措施，并探討其有效性。