納米碳在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用

成曉舟 李亞萍 屈坤鵬 張宇鵬 王小虎

甘肅省人民醫(yī)院普外科（蘭州730000）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見腫瘤，近年來其發(fā)病率逐步上升[1]，我國每年新增甲狀腺癌患者約19萬例[2]，以甲狀腺乳頭狀癌居多，多見于女性，因發(fā)病隱匿導(dǎo)致不易早期診斷[3]，局部侵襲性較高，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦很常見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致總體生存期縮短，閆維等[4]構(gòu)建的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估量表對評估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險提供了一個直觀的量化指標(biāo)，更有利于制定合理的手術(shù)治療方案。目前甲狀腺腺葉切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是甲狀腺乳頭狀癌的首選治療方式，但傳統(tǒng)開刀手術(shù)會造成頸部永久性瘢痕，隨著患者對美容效果的心理需求日益增加，腔鏡甲狀腺手術(shù)便應(yīng)運而生，因術(shù)后頸部無瘢痕受到許多患者的青睞[5]。隨著腔鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，腔鏡甲狀腺腺葉切除及擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃技術(shù)已經(jīng)成熟，術(shù)后美容效果理想[6]，總體預(yù)后較好，然而在術(shù)前影像學(xué)上難以分辨是中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)還是正常淋巴結(jié)，因此術(shù)中清掃時容易遺漏，加之甲狀旁腺隱藏在甲狀腺腺體的背面，手術(shù)過程中常常容易損傷，如果術(shù)中誤切甲狀旁腺或者對甲狀旁腺血供產(chǎn)生影響都可能造成術(shù)后一過性或永久性甲狀旁腺功能減退，因此如何在徹底清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的同時減少甲狀旁腺的損傷就有著越來越重要的臨床意義，XU 等[7]與LIU等[8]報道甲狀腺癌手術(shù)中使用納米碳在提高淋巴結(jié)檢出枚數(shù)、保護甲狀旁腺方面起到重要作用，本研究回顧性分析2018年1月至2020年1月間甘肅省人民醫(yī)院普外科收治的初治甲狀腺乳頭狀癌患者102例，通過使用納米碳示蹤甲狀腺區(qū)域淋巴結(jié)，探索其在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃與甲狀旁腺保護的臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月在我院收治并完成手術(shù)的102例甲狀腺乳頭狀癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次接受甲狀腺手術(shù)；（2）術(shù)前超聲檢查及細(xì)針穿刺確診或高度懷疑為單側(cè)分化型甲狀腺癌，術(shù)后病理確診為單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌；（3）腫瘤生長于甲狀腺被膜內(nèi)，無頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，術(shù)前均行超聲檢查，結(jié)果示腫瘤未侵及氣管及喉返神經(jīng)等周圍組織；（4）具體術(shù)式選用腔鏡下甲狀腺腺葉切除加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中納米碳組50例（術(shù)中注射納米碳），非納米碳組50例，兩組間年齡、性別、腫瘤大小及分期、手術(shù)方式等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成。

1.2 手術(shù)方法均行全身麻醉，接受腔鏡下甲狀腺腺葉切除加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，采用胸前入路。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃步驟按王平等[9]所推薦的“七步法”完成，納米碳組：顯露甲狀腺后，用皮試針抽取0.2 mL 納米碳，選取1～2個點，經(jīng)皮穿刺注射入腺體內(nèi)（圖1），每點約0.1 mL，注射時先回抽以免藥物誤入血管，約10 min后甲狀腺及淋巴結(jié)逐漸黑染（圖2），隨后繼續(xù)手術(shù)，甲狀旁腺負(fù)顯影（圖3），清掃黑染的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（圖4）。非納米碳組：不注射納米碳，其余同納米碳組。切下的標(biāo)本送病檢，統(tǒng)計兩組患者標(biāo)本中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃枚數(shù)、微小淋巴結(jié)枚數(shù)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)枚數(shù)以及術(shù)后病理甲狀旁腺誤切率。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組患者平均每例檢出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)枚數(shù)、微小淋巴結(jié)枚數(shù)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)枚數(shù)及甲狀旁腺誤切率。

圖1 經(jīng)皮注射納米炭到甲狀腺腺體Fig.1 Percutaneous injection of nano-carbon into thyroid gland

圖2 染色腺體Fig.2 Dyed gland

圖3 甲狀旁腺“負(fù)顯影”Fig.3 Parathyroid"negative opacification"

圖4 染色淋巴結(jié)Fig.4 Stained lymph nodes

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件分析獲得的數(shù)據(jù)，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢獲中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目納米碳組甲狀腺注射納米碳后，甲狀腺及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)呈現(xiàn)黑染狀態(tài)，甲狀旁腺及喉返神經(jīng)未被染色，納米碳組患者清掃淋巴結(jié)總數(shù)404枚，平均每例（8.08±2.75）枚，非納米碳組檢出淋巴結(jié)294枚，平均每例（5.65±2.18）枚，納米碳組平均每例淋巴結(jié)檢出數(shù)明顯高于非納米碳組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.946，P＜0.05）。見表1。

2.2 微小淋巴結(jié)數(shù)量納米碳組患者病理標(biāo)本中微小淋巴結(jié)（＜5 mm）數(shù)量共127枚，平均（2.54±1.64）枚；而非納米碳組患者病理標(biāo)本中微小淋巴結(jié)數(shù)量64枚，平均（1.23±0.92）枚，納米碳組微小淋巴結(jié)清掃數(shù)量與非納米碳組微小淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.987，P＜0.01）。見表1。

2.3 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出數(shù)納米碳組清掃出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)91枚，平均每例（1.82±1.38）枚；非納米碳組患者清掃出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)65枚，平均每例（1.25±0.91）枚，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.476，P=0.015）。見表1。

2.4 兩組甲狀旁腺檢獲情況比較納米碳組術(shù)后黑染組織中未檢獲甲狀旁腺，術(shù)后標(biāo)本未被染黑的組織中檢獲兩枚甲狀旁腺組織。非納米碳組術(shù)后標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)10枚甲狀旁腺，納米碳組術(shù)后甲狀旁腺誤切率明顯低于非納米碳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.696，P=0.017）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of postoperative related indicators between the two groups ±s

表1 兩組患者術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of postoperative related indicators between the two groups ±s

組別納米碳組非納米碳組t/χ2值P值例數(shù)50 52中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃枚數(shù)8.08±2.75 5.65±2.18 4.946＜0.001微小淋巴結(jié)枚數(shù)2.54±1.64 1.23±0.92 4.987＜0.001轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)枚數(shù)1.82±1.38 1.25±0.91 2.476 0.015甲狀旁腺誤切率[例（%）]2（0.04）10（0.19）5.696 0.017

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌總體預(yù)后較好，但仍有部分患者會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。轉(zhuǎn)移途徑多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，隨后轉(zhuǎn)移到頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)直至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]，頸淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移是其復(fù)發(fā)率升高和存活率下降的獨立危險因素。徹底清掃頸淋巴結(jié)對提高甲狀腺癌根治術(shù)的療效十分重要[12]，若術(shù)中未及時發(fā)現(xiàn)、清掃轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，則會增加術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率。LANG 等[13]證實預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但降低局部復(fù)發(fā)率。因此，甲狀腺乳頭狀癌最小切除范圍為：甲狀腺腺葉切除加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，隨著甲狀腺腺葉切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃例數(shù)的增多，術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能減退已成為影響患者術(shù)后康復(fù)的重要因素。TESHIMA等[14]報道甲狀腺癌術(shù)后較易發(fā)生甲狀旁腺功能減退，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。WOJTCZAK 等[15]報道甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的概率可達4%，其原因常常是由于術(shù)中甲狀旁腺損傷或血供障礙。如果術(shù)中甲狀旁腺被誤切或其血供受到影響，則會導(dǎo)致術(shù)后低血鈣，引起肌肉抽搐、喉痙攣，嚴(yán)重的低血鈣可能會刺激迷走神經(jīng)導(dǎo)致心臟驟停，危及患者生命。故在甲狀腺腺葉切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中外科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)仍然是如何有效保護甲狀旁腺[16]，而最為關(guān)鍵的是如何有效保護好甲狀旁腺的形態(tài)和功能[17]。術(shù)中顯露并辨識甲狀旁腺，減少其誤切，可有效降低術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率。

隨著經(jīng)濟的發(fā)展及人民生活水平的提高，腔鏡甲狀腺手術(shù)已成為外科醫(yī)生及患者共同的追求，其最大優(yōu)勢在于能轉(zhuǎn)移頸部切口位置、縮小切口、放大術(shù)野倍數(shù)，30°的鏡頭可將術(shù)野顯露的更清楚。與開放手術(shù)相似，術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的徹底清掃及防止甲狀旁腺誤切是腔鏡甲狀腺手術(shù)中需要考慮的最重要參考指標(biāo)。只有在術(shù)中準(zhǔn)確辨識甲狀旁腺，才能更好的原位保留甲狀旁腺，納米碳的引入能使術(shù)者更加徹底的清除中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，且較準(zhǔn)確地識別甲狀旁腺，減少副損傷[18]。納米碳顆粒平均直徑是150 nm，具有高度的淋巴結(jié)趨向性，利用其毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙與毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮間隙差異的染色原理，納米碳不進入血管而易進入淋巴管，從而黑染甲狀腺及其引流區(qū)域的淋巴結(jié)，局部注射時無明顯不良反應(yīng)[19]。同時因甲狀旁腺大多處于中央?yún)^(qū)，且不接收甲狀腺的淋巴回流，故形成負(fù)顯影[17]。在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中注射納米碳可有效防范術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[20]，術(shù)中注射納米碳時?？梢姷胶谌镜募谞钕偌傲馨徒Y(jié)背景中凸顯出淡黃色的甲狀旁腺，則更易于保護甲狀旁腺。但在術(shù)中注射納米碳時需注意進針要適度，過深易致食管溝處黑染，不利于喉返神經(jīng)入喉處的顯露，過淺納米碳易經(jīng)針眼溢出，腺葉顯影不完全，同時在拔出針頭時要回抽一下，針頭拔出后立即用紗布條壓住注射點，以免納米碳外溢后黑染手術(shù)視野，增加副損傷概率。

本研究選取的研究對象均為單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌患者，行腔鏡下甲狀腺腺葉切除加單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，這樣在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)量方面的對比更為客觀。多數(shù)甲狀腺癌患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首站是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，且多為隱匿，判斷較為困難，HAO 等[18]認(rèn)為納米碳可使甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)黑染，且敏感度、特異度均較高。本研究通過對納米碳標(biāo)記中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)甲狀腺癌患者的臨床有效性及安全性進行了評價，結(jié)果表明納米碳組的平均每例淋巴結(jié)檢出數(shù)明顯多于非納米組，可能因納米碳的淋巴管選擇性較高，使甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)甚至微小淋巴結(jié)黑染，以便術(shù)者術(shù)中清掃時能更加準(zhǔn)確的識別轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，減少淋巴結(jié)殘留，從而使中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃更為徹底，與GU 等[21]的研究結(jié)果一致。

頸中央?yún)^(qū)部分淋巴結(jié)體積較小，位置隱蔽，因受手術(shù)醫(yī)師臨床經(jīng)驗及淋巴結(jié)所處位置等的影響，術(shù)中清掃時容易遺漏，而判斷手術(shù)精準(zhǔn)性的重要意義在于微小淋巴結(jié)的檢出數(shù)量。YU 等[22]認(rèn)為甲狀腺癌手術(shù)中使用納米碳可檢出更多＜5 mm的微小淋巴結(jié)，本組結(jié)果顯示，納米碳組的平均每例微小淋巴結(jié)檢獲數(shù)明顯多于非納米碳組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芤蚣{米碳富蓄積＜5 mm的淋巴結(jié)，且易于染色前哨淋巴結(jié)，經(jīng)納米碳染色后，便于發(fā)現(xiàn)位于肌肉、血管間隙處的微小淋巴結(jié)，使得甲狀腺癌術(shù)中淋巴結(jié)的清掃更為徹底，同時還有利于術(shù)者及病理醫(yī)師分辨微小淋巴結(jié)，便于病理科醫(yī)生取材，提高了他們從切除標(biāo)本中找到微小淋巴結(jié)的概率，減少了人為因素對淋巴結(jié)檢出的影響，從而使得患者術(shù)后病理分期更為準(zhǔn)確，術(shù)后治療更加精準(zhǔn)有效。

在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中，遺漏潛在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率增加，本研究表明注射納米碳后，納米碳組平均每例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出數(shù)明顯多于非納米碳組，同時發(fā)現(xiàn)黑染淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率明顯增高，因此術(shù)中清掃黑染組織便能更有效地清掃轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，降低術(shù)后二次手術(shù)的概率，為臨床準(zhǔn)確分期提供可靠依據(jù)，從而更科學(xué)地指導(dǎo)后續(xù)治療，說明在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中使用納米碳對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃具有很好的指導(dǎo)意義，這與YU 等[22]的研究結(jié)果相似，可能因術(shù)中納米碳能顯示頸部淋巴結(jié)及淋巴管引流，使得頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)更易于在術(shù)中發(fā)現(xiàn)，從而便于更徹底的清掃。

在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中，影響甲狀旁腺誤切的因素較多，誤切率較高，HONE 等[23]發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌手術(shù)中甲狀旁腺的誤切率在12%～28%，故術(shù)中甲狀旁腺的保護極為重要，保護的依據(jù)多為甲狀腺精細(xì)化被膜解剖，術(shù)中應(yīng)努力做到原位保留甲狀旁腺且其血供不受影響，無法保留的甲狀旁腺可主動識別，在冰凍結(jié)果確定后行自體移植，此外也可通過觀察其表面有無血管、浮沉法、針刺法等對甲狀旁腺進行術(shù)中確認(rèn)及組織活力情況判定。同時還可利用其它輔助材料減少甲狀旁腺的誤切，WANG 等[17]報道分化型甲狀腺癌手術(shù)中使用納米碳，可降低術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率。術(shù)中利用納米碳負(fù)顯影甲狀旁腺、正顯影淋巴結(jié)的特點，使術(shù)中辨認(rèn)甲狀旁腺時更為準(zhǔn)確。納米碳注射后的理想效果是：甲狀腺周圍、氣管前后淋巴結(jié)脂肪組織黑染，而不黑染甲狀旁腺，故能在視覺上分辨甲狀旁腺，本研究結(jié)果表明所有患者均無口周、手足麻木及抽搐等并發(fā)癥，誠然熟練的腔鏡手術(shù)操作技能、清晰的解剖可以明顯降低甲狀旁腺副損傷發(fā)生的概率。在術(shù)中甲狀旁腺誤切率方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非納米碳組比較，納米碳組發(fā)生甲狀旁腺誤切率明顯低于非納米碳組，清掃中央?yún)^(qū)后的標(biāo)本中經(jīng)病理證實納米碳組中有2枚存在部分或完整甲狀旁腺的誤切，非納米碳組中有10枚存在部分或完整甲狀旁腺的誤切，主要因甲狀旁腺位置具有多樣性，常規(guī)手術(shù)中清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時下甲狀旁腺易被意外切除。在甲狀腺組織中注射納米碳后因甲狀腺與甲狀旁腺之間淋巴管不相通使甲狀旁腺“負(fù)顯影”，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)顯影，可一定程度上區(qū)分甲狀旁腺與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及周圍脂肪組織，從而可以在術(shù)中更好的保護甲狀旁腺，與吳干勛等[24]的研究結(jié)果一致。故在腔鏡甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中利用納米碳“負(fù)顯影”技術(shù)能對甲狀旁腺的辨別更為準(zhǔn)確，降低甲狀旁腺的損傷，有效預(yù)防術(shù)后低血鈣的發(fā)生。

綜上所述，在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中應(yīng)用納米碳可以準(zhǔn)確地查找頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，顯著增加淋巴結(jié)檢出率，尤其是微小淋巴結(jié)的檢獲量，增強手術(shù)的精準(zhǔn)性和徹底性，提高了甲狀腺乳頭狀癌臨床分期的準(zhǔn)確性，為合理制定治療方案及后續(xù)治療提供了幫助，并在一定程度上減少甲狀旁腺的損傷，減少術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率，可達到更加徹底清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的效果，同時又起到保護甲狀旁腺的作用，具有重要的臨床實用價值。