三種方案治療C、D級(jí)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的有效性及安全性對(duì)比研究

楊曉麗，蔣萍，王棟宇

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的全身慢性進(jìn)行性肺部疾病，其主要發(fā)病機(jī)制為炎性反應(yīng)，其中抗氧化和抗炎治療可改善COPD患者肺功能，延緩病情惡化，是目前治療COPD的重要方向[1]。臨床實(shí)踐表明，吸入制劑在延緩COPD患者病情惡化、改善患者肺功能和生活質(zhì)量方面效果確切，但由于其價(jià)格昂貴，導(dǎo)致許多COPD患者自行減藥甚至停藥。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明，乙酰半胱氨酸及小劑量阿奇霉素具有抗炎及改善COPD患者生活質(zhì)量等作用[2-4]；此外，二者價(jià)格低廉，且口服給藥還可以避免吸入激素所致的不良反應(yīng)[5]。但吸入制劑與乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素治療COPD的效果孰優(yōu)尚不清楚。本研究旨在比較吸入布地奈德/福莫特羅粉、噻托溴銨干粉膠囊及乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素三種方案治療COPD穩(wěn)定期患者的有效性及安全性，以為COPD患者尋找經(jīng)濟(jì)、有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年5月在青島市膠州中心醫(yī)院呼吸一科門(mén)診或住院的初診的C、D級(jí)COPD穩(wěn)定期患者60例，均完成肺功能檢測(cè)，符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[6]中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C組，每組20例。三組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)、病程及COPD分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)青島市膠州中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均已被告知研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）預(yù)期生存時(shí)間＜12個(gè)月者；（2）分組前4周內(nèi)有急性發(fā)作或呼吸系統(tǒng)感染者；（3）既往有肺切除術(shù)史者；（4）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受者；（5）合并癲癇、嚴(yán)重肝腎功能障礙、心腦血管疾病等可能干擾訪視、評(píng)估及隨訪的重大疾病者；（6）合并其他類型慢性支氣管肺疾病和過(guò)敏性疾病者。

1.3 治療方法 A組患者規(guī)律吸入布地奈德/福莫特羅粉吸入劑（瑞典阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090773，160 μg/4.5 μg），2吸/次，2次/d；B組患者規(guī)律吸入噻托溴銨粉吸入劑（德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20100194），18 μg/次，1次/d；C組患者口服乙酰半胱氨酸（海南贊邦制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140449）600 mg/次、2次/d，小劑量阿奇霉素（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000477）0.25 g/次、1次/d。三組患者均根據(jù)臨床癥狀增加支氣管擴(kuò)張劑、沙丁胺醇或特布他林，必要時(shí)加用氨溴索，如出現(xiàn)黃痰、發(fā)熱、氣喘加重者需要住院治療。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療6個(gè)月后肺功能指標(biāo)〔包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）、用力肺活量（FVC）〕、血清炎性指標(biāo)〔包括白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及C反應(yīng)蛋白（CRP）〕水平及圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分，其中SGRQ評(píng)分范圍為0～100分，0分為對(duì)生活完全沒(méi)有影響、100分為對(duì)生活影響明顯；記錄兩組患者治療期間急性加重及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the three groups

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，本組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 治療期間，C組患者中1例因胃部不適、1例因急性加重而退出研究；其余58例患者順利完成試驗(yàn)，無(wú)脫落病例。

2.2 肺功能指標(biāo) 三組患者治療前FEV1、FEV1% pred及FVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后FEV1、FEV1% pred及FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中C組患者治療后FEV1和FVC小于A、B組，F(xiàn)EV1% pred低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者治療后FEV1和FVC分別大于本組治療前，F(xiàn)EV1% pred分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 血清炎性指標(biāo)水平及SGRQ評(píng)分 三組患者治療前血清IL-8、TNF-α、CRP水平及治療前后SGRQ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中C組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ評(píng)分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，A組中2例（2/20）患者發(fā)生口咽部念珠菌感染伴聲音嘶啞，B組中2例（2/20）患者發(fā)生口干，C組無(wú)一例患者發(fā)生不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)經(jīng)碳酸氫鈉溶液漱口、口服維生素B2、飲水等處理后癥狀均消失，且治療期間未見(jiàn)肝功能損傷、精神異常、血小板計(jì)數(shù)減少、骨質(zhì)疏松、骨痛、胃潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療期間，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.933，P=0.380）。

3 討論

目前研究認(rèn)為，COPD的發(fā)病機(jī)制與氣道和肺部慢性炎癥、氧化應(yīng)激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡有關(guān)，其中氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，是近年來(lái)COPD治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)COPD發(fā)病率較高，其高致殘率、高致死率給患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其中C、D級(jí)COPD患者病情較為嚴(yán)重，需長(zhǎng)期接受家庭氧療、去痰等治療[8-9]。臨床常用的多種吸入制劑治療COPD雖取得較好的臨床效果，但吸入制劑價(jià)格較昂貴，極大地增加了患者家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且部分患者用藥依從性差。而口服制劑價(jià)格相對(duì)低廉，對(duì)于肺功能較差的COPD患者更容易接受。

COPD患者肺部防御屏障被破壞，故易受呼吸道病毒、細(xì)菌、非典型病原體等感染，這也是導(dǎo)致患者病情進(jìn)展、急性加重的重要原因[10]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有較強(qiáng)的抗炎作用及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在氣道黏膜和肺組織中分布濃度是血藥濃度的20～30倍，能有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖[11]。研究表明，對(duì)COPD穩(wěn)定期患者而言，長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可取得滿意的治療效果[12]。此外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還能通過(guò)減少中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在氣道肺泡浸潤(rùn)而抑制TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子的形成[13]。阿奇霉素是一種半合成、廣譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，且價(jià)格低廉[14]。

表2 三組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

表2 三組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1% pred=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)VC=用力肺活量；與本組治療前比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) FEV1（L） FEV1% pred（%） FVC（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 1.14±0.18 1.31±0.23ab 42.33±8.35 45.92±6.82ab 2.14±0.37 2.47±0.31ab B 組 20 1.11±0.27 1.33±0.21ab 41.95±8.38 46.11±6.01ab 2.19±0.38 2.57±0.21ab C 組 18 1.13±0.22 1.21±0.29a 42.07±8.85 43.94±9.08a 2.18±0.44 2.33±0.43a F值 1.186 13.040 0.838 9.514 0.391 23.951 P值 0.365 ＜0.001 0.381 ＜0.001 0.563 ＜0.001

表3 三組患者治療前后血清炎性指標(biāo)水平及SGRQ評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后血清炎性指標(biāo)水平及SGRQ評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

注：IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α，CRP=C反應(yīng)蛋白，SGRQ=圣喬治呼吸問(wèn)卷；與本組治療前比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L） CRP（mg/L） SGRQ評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 8.87±1.73 7.12±1.63ab 10.27±1.29 8.22±1.38ab 10.29±1.66 4.36±1.16ab 30.52±14.15 25.20±11.64a B 組 20 8.77±1.52 7.11±1.32ab 10.33±1.16 8.35±1.10ab 10.27±1.82 4.50±1.29ab 37.74±14.59 31.20±12.07a C 組 18 8.83±1.59 6.17±1.10a 10.16±1.32 6.21±1.24a 10.17±1.89 2.24±1.16a 35.77±16.45 30.37±12.18a F值 1.289 4.512 0.752 3.851 2.117 6.371 0.381 2.190 P值 0.317 0.005 0.412 0.004 0.385 0.005 0.553 0.053

研究表明，乙酰半胱氨酸不僅可干擾自由基生成，還可提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞免受內(nèi)、外源性氧化應(yīng)激的損傷[15]；此外其還具有強(qiáng)大黏液溶解作用，可減輕炎性反應(yīng)對(duì)肺功能的影響，改善動(dòng)脈血?dú)?，同時(shí)抑制氣道上皮增厚和重構(gòu)，改善肺換氣功能，對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的治療效果確切[16]。研究表明，連續(xù)口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）2個(gè)月不僅可有效降低吸煙的COPD患者氧化指標(biāo)，還可減少氣道分泌物及延緩 FEV1下降[17]；中重度COPD患者連續(xù)口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）1年后急性加重發(fā)生率明顯降低[18]；連續(xù)口服大劑量乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）3個(gè)月可使中度COPD患者獲益[19]。但DECRAMER等[20]研究結(jié)果顯示，連續(xù)口服乙酰半胱氨酸（600 mg/d）3年的COPD患者 FEV1年下降率及年急性加重次數(shù)與服用安慰劑者比較無(wú)明顯差異。

本研究比較了吸入布地奈德/福莫特羅粉、噻托溴銨干粉膠囊及乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素三種方案治療COPD穩(wěn)定期患者的有效性及安全性，結(jié)果顯示，C組患者治療后FEV1和FVC小于A、B組，F(xiàn)EV1% pred高于A、B組，血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B組；三組患者治療后FEV1和FVC分別大于本組治療前，F(xiàn)EV1% pred分別高于本組治療前，血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ評(píng)分分別低于本組治療前；提示吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨及口服乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素三種方案均能有效改善C、D級(jí)COPD穩(wěn)定期患者肺功能，減輕炎性反應(yīng)并提高患者生活質(zhì)量，但口服乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素對(duì)肺功能的改善及抗炎效果優(yōu)于單一吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨，與王炳熾[21]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示小劑量阿奇霉素聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療C、D級(jí)COPD穩(wěn)定期患者的安全性較高。

綜上所述，吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨及口服乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素三種方案均能有效改善C、D級(jí)COPD穩(wěn)定期患者肺功能，減輕炎性反應(yīng)并提高患者生活質(zhì)量，且安全性相似，但口服乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量阿奇霉素對(duì)肺功能的改善及抗炎效果優(yōu)于單一吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨，可成為治療C、D級(jí)COPD穩(wěn)定期患者的較好選擇。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，且阿奇霉素長(zhǎng)期口服需密切監(jiān)測(cè)患者肝功能、血小板計(jì)數(shù)及精神情況，故本研究結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：蔣萍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王棟宇進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；楊曉麗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。