單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對心房顫動檢出率的Meta分析

馬超，韓勁松，韓宏光

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的漸進(jìn)性心律失常，由William Harvey于1628年首次提出，其發(fā)生風(fēng)險隨著年齡增長而升高[1]。據(jù)報道60歲以下成年人AF患病率為1%～2%，75～84歲老年人AF患病率高達(dá)12%[2]，85歲及以上老年人AF患病率甚至超過15%[3]。其中歐美等發(fā)達(dá)國家AF患病率為0.4%～2.0%，80歲以上老年人AF患病率為9.0%[4]，且預(yù)測到2030年AF患病率將至少增加2倍[5]。我國AF患病率為0.20%～0.79%，根據(jù)1990年標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)化為0.61%，其中80歲以上老年人AF患病率約為7.5%[6-7]。

AF是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭、周圍血管栓塞等疾病的主要原因之一，極大地增加了醫(yī)療費(fèi)用。因此，提高AF檢出率并及時進(jìn)行個體化干預(yù)對改善患者預(yù)后、減少并發(fā)癥發(fā)生、降低醫(yī)療成本具有重要意義?！?016 ESC/EACTS心房顫動管理指南》建議采用脈搏觸診和12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)會性篩查AF[8]，但脈搏觸診對室性心律失常無特異性，12導(dǎo)聯(lián)心電圖只能捕捉到單一篩查時間點(diǎn)的心律情況，且約25%的AF為陣發(fā)性或無癥狀[9]，因此目前AF的確診率仍較低。近年來隨著單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)的快速發(fā)展，其已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于AF的篩查，且準(zhǔn)確性、易用性和潛在的成本效益可觀，但目前尚未納入最新AF相關(guān)指南[10-11]。據(jù)文獻(xiàn)報道，臨床上最常用的單次12導(dǎo)聯(lián)心電圖對新發(fā)AF檢出率為0.3%～2.7%[12-16]。由于單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率的研究報道較少，故其對AF的篩查能力尚不能明確。本研究通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，旨在定量評價單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的檢出率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)聯(lián)網(wǎng)在線檢索PubMed/Medline、Web of Science、Cochrane Library、EMBase等數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞 為 atrial fibrillation，AF，electrocardiographic，ECG，single lead electrocardiographic，screening，monitoring，detection，prevalence。根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采取主題詞或主題詞結(jié)合自由詞等檢索方式，檢索時間從建庫至2019年2月，并手動檢索相關(guān)領(lǐng)域綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）公開發(fā)表的橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究，語種僅限英文；（2）使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)在一般人群中篩查AF的研究，性別、年齡不限；（3）結(jié)局指標(biāo)為通過單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)單次或長期多次監(jiān)測得到的AF檢出率；（4）文獻(xiàn)質(zhì)量評分≥6分。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18歲或同時使用其他監(jiān)測設(shè)備（如植入式循環(huán)記錄器、事件記錄器、監(jiān)測貼片）的研究；（2）綜述、講座、個案報道及評述類文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)前后矛盾、缺少重要結(jié)局指標(biāo)的研究；（4）研究對象為存在AF高風(fēng)險的人群研究；（5）重復(fù)文獻(xiàn)及無法獲取全文的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)檢索策略，在選定的數(shù)據(jù)庫中檢索文獻(xiàn)并采用Note Express軟件去重，之后依次通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文內(nèi)容，最終確定納入Meta分析的研究。采用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表格，提取納入研究的第一作者、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、研究設(shè)計類型、患者來源、樣本量、AF檢出率、監(jiān)測設(shè)備、記錄時間、記錄頻率、持續(xù)監(jiān)測時間、性別、年齡及高血壓、糖尿病、缺血性心肌病、腦卒中病史情況。由兩位研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，若存在分歧則雙方討論解決，無法提取到的數(shù)據(jù)應(yīng)先聯(lián)系主要作者，仍無法獲取時則予以排除。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Downs and Black清單[17]評估文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險，該清單主要用于評估隨機(jī)對照/非隨機(jī)對照試驗的方法學(xué)質(zhì)量，包含報告質(zhì)量、外部有效性、偏倚、混雜因素、效力5部分共25個項目。結(jié)合本研究納入研究的特點(diǎn)，未評估清單中涉及縱向研究或干預(yù)研究的項目4、5、8、10、14、15、17、19、23、24、26及27，每個項目判斷為是記1分，否或未提及記0分，滿分15分，評分越高提示文獻(xiàn)質(zhì)量越高、存在偏倚的可能性越小。其中0～5分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量低、6～10分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量中等、11～15分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 15.1和R Project 3.4.1進(jìn)行Meta分析。（1）首先采用雙反正弦（double arcsin）對AF檢出率進(jìn)行轉(zhuǎn)換[18]，之后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，得到AF合并檢出率及其95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI）。（2）采用單變量Meta回歸模型分析持續(xù)監(jiān)測時間、年齡、男性占比、高血壓、糖尿病、缺血性心肌病及腦卒中病史對AF檢出率的影響。（3）采用I2檢驗評價研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若異質(zhì)性較大則需要尋找異質(zhì)性來源，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素（地區(qū)、監(jiān)測設(shè)備、連續(xù)監(jiān)測時間、年齡、男性占比等）進(jìn)行亞組分析。（4）進(jìn)行敏感性分析以尋找離群研究，剔除后再次合并分析，以確保結(jié)果的穩(wěn)定性。（5）采用漏斗圖和Egger's檢驗評估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，并采用剪補(bǔ)法[19]進(jìn)行校正。以（雙側(cè)）P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 計算機(jī)檢出5 402項研究，通過參考文獻(xiàn)、互聯(lián)網(wǎng)等其他途徑檢出11項研究，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出14項研究[20-33]進(jìn)行Meta分析。共包括119 610例患者，年齡58.0～78.6歲，男性占比為20%～50%。其中10 項研究[20-23，25，27-29，31，33]在歐洲，兩項研究[30，32]在亞洲，兩項研究[24，26]在澳洲；3 項研究[22，25，27]為前瞻性隊列研究，兩項研究[20，31]為前瞻性病例對照研究，9項研究[21，23-24，26，28-30，32-33]為橫斷面研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖 1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 根據(jù)Downs and Black清單，14項研究中高質(zhì)量研究有 7 項[21，23，25，27，29，31-32]，中等質(zhì)量研究有 7 項[20，22，24，26，28，30，33]，見表 2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率 14項研究[20-33]均報道了單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的檢出率，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=95.685 2%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率為1.84%〔95% CI（1.39%，2.34%）〕，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.2 單次、多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率 10 項研究[20-21，24，26-30，32-33]報道了單次使用單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF的檢出率，加權(quán)后平均年齡為（61.3±6.4）歲，男性占比為37.3%；各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=92.795 3%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，單次使用單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率為1.27%〔95% CI（0.95%，1.63%）〕，見圖 3。4 項研究[22-23，25，31]報道了多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF的檢出率，加權(quán)后平均年齡為（74.4±1.6）歲，男性占比為46.2%；各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=60.078 9%，P=0.047 2），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率為3.66%〔95% CI（2.86%，4.55%）〕，見圖3。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

2.4 單變量Meta回歸分析 單變量Meta回歸分析結(jié)果顯示，持續(xù)監(jiān)測時間、男性占比、腦卒中病史與AF檢出率增加相關(guān)（P＜0.05，見表3）。

2.5 亞組分析 結(jié)合Meta回歸分析結(jié)果及其他影響因素進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示，不同地區(qū)、監(jiān)測設(shè)備及持續(xù)監(jiān)測時間的研究間AF合并檢出率有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），但亞組內(nèi)I2改變不大，見表4。

2.6 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，單個研究的AF檢出率均在AF合并檢出率的95% CI范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯離群值，見圖4。

表2 納入研究的Downs and Black清單質(zhì)量評價結(jié)果（分）Table 2 Quality evaluation results of Downs and Black tool of the included studies

表3 單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率影響因素的單變量Meta回歸分析Table 3 Univariate Meta regression analysis on influencing factors of the detection rate of AF by single lead electrocardiogram recording system

表4 單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率Meta分析異質(zhì)性來源的亞組分析Table 4 Subgroup analysis of heterogeneity sources about meta analysis of detection rate of AF by single lead electrocardiogram recording system

2.7 發(fā)表偏倚 繪制報道單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率研究的漏斗圖顯示，研究集中在中部，左右不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；但Egger's檢驗結(jié)果顯示，報道單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率的研究不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。剪補(bǔ)法校正后，在對側(cè)鏡像位置補(bǔ)上3項類似研究（見圖5），校正發(fā)表偏倚后單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF合并檢出率為1.43%〔95% CI（1.04%，1.85%）〕。

圖2 單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF合并檢出率的森林圖Figure 2 Forest plot for combined detection rate of AF by single lead electrocardiogram recording system

圖3 單次、多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF合并檢出率的森林圖Figure 3 Forest plot for combined detection rate of AF by single use and multiple use of single lead electrocardiogram recording system

圖4 單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)對AF檢出率Meta分析異質(zhì)性來源的亞組分析Figure 4 Subgroup analysis of heterogeneity sources about meta analysis of detection rate of AF by single lead electrocardiogram recording system

3 討論

圖5 報道單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF檢出率研究的漏斗圖及剪補(bǔ)法校正后結(jié)果Figure 5 Funnel plots for publication bias of literatures reported the detection rate of AF by the single lead electrocardiogram recording system and modified results of the shear and complement method

AF是一種進(jìn)展性疾病，與腦卒中、心力衰竭、周圍血管栓塞等疾病密切相關(guān)。目前AF相關(guān)指南推薦使用脈沖觸診和12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)會性篩查AF，但由于二者只能捕捉單一時間點(diǎn)心律，故AF檢出率僅在1%左右[34]。動態(tài)心電圖（Holter）監(jiān)測已廣泛用于臨床，尤其是腦卒中患者，但其只能持續(xù)記錄24～48 h心電情況，較適用于發(fā)作頻率較高的AF患者，對陣發(fā)性AF及無癥狀A(yù)F診斷效能不足。植入型心電監(jiān)測儀（insertable cardiac monitor，ICM）被認(rèn)為是診斷不明原因心悸、腦卒中及陣發(fā)性、無癥狀A(yù)F的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]，但其為有創(chuàng)檢查且價格昂貴，在大規(guī)模篩查和術(shù)后隨訪中成本效益不佳。單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)允許采集多個10～60 s的心電記錄，與其他監(jiān)測設(shè)備相比，其攜帶方便、操作簡便、無導(dǎo)線，診斷AF高效且精確度相對較高，此外還可將心電圖節(jié)律數(shù)據(jù)上傳至服務(wù)器，由專業(yè)人員實(shí)現(xiàn)快速診斷并核查心電圖自動診斷信息的準(zhǔn)確性[35]。因此，單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)可為大規(guī)模篩查與術(shù)后隨訪提供一個可行的選擇，醫(yī)療前景較廣闊。

本研究采用Meta分析方法評價單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的檢出率，結(jié)果顯示，單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對一般人群AF的合并檢出率為1.84%，校正發(fā)表偏倚后AF合并檢出率為1.43%，其中單次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率約為1.27%，多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率約為3.66%，與既往AF流行病學(xué)研究報道的世界范圍內(nèi)多數(shù)普通人群AF發(fā)生率為1.0%～3.9%相似[36]，但高于使用常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖篩查AF時的檢出率（0.3%～2.7%）[12-16]。此外，RAMKUMAR等[37]研究結(jié)果顯示，多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對新發(fā)AF的檢出率為4.8%〔95% CI（3.6%，6.0%）〕，與Holter的4.6%〔95% CI（3.5%，5.7%）〕相當(dāng)，但明顯高于本研究中多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)對AF的合并檢出率，分析其原因可能為RAMKUMAR等[37]研究納入的人群多數(shù)伴有AF高危因素，AF發(fā)病風(fēng)險較高。RAMKUMAR等[37]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)監(jiān)測時間延長能增加AF檢出率，且19 min的間歇監(jiān)測即可產(chǎn)生與Holter類似的AF檢出率。男性是已知的AF高危因素。BRANDES等[38]研究結(jié)果顯示，超過80%的腦卒中是由AF引起，表明腦卒中和AF之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。本研究通過Meta回歸分析亦發(fā)現(xiàn)，持續(xù)監(jiān)測時間、男性占比、腦卒中病史與AF檢出率增加相關(guān)，與上述研究結(jié)果相吻合，但亞組分析結(jié)果顯示持續(xù)監(jiān)測時間、男性占比對AF檢出率的影響不明顯，分析其原因可能如下：（1）亞組分析和Meta回歸分析納入同一變量的臨界值界定不同；（2）納入研究數(shù)量相對較少，混雜因素缺失較多。

本次Meta分析仍存在以下不足：（1）患者依從性可影響單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)篩查AF的靈敏度，但本研究并未考慮患者的依從性；（2）不同單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)的檢測算法不同[39]，且不是所有算法均經(jīng)過嚴(yán)格測試并與參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，尤其在P波難以識別的情況下，部分單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)很難鑒別AF與其他室上性心動過速，進(jìn)而可能造成過度診斷或診斷不足。（3）納入Meta分析的研究數(shù)量較少、影響因素缺失較多，導(dǎo)致Meta回歸分析及亞組分析中異質(zhì)性來源尋找較困難。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)可作為AF篩查的有效手段，其中多次使用單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄系統(tǒng)可提高AF檢出率。此外，單導(dǎo)聯(lián)心電記錄系統(tǒng)作為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，目前有多個項目在研[40-41]，相信未來將會對其在AF篩查有效性方面提供更有力的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：馬超進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文及論文的修訂；韓勁松進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；韓勁松、韓宏光負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；馬超、韓勁松對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。