接受體外膜肺氧合治療患者預(yù)后的影響因素研究

周亮，邵敏，王昌會，劉念，余超，黃銳，崔良文

體外膜肺氧合（ECMO）是對常規(guī)治療難以治愈的嚴(yán)重循環(huán)衰竭或呼吸衰竭患者的一種生命支持療法[1]，其可以通過增加氧輸送和組織灌注來穩(wěn)定生命體征，為患者心肺功能恢復(fù)爭取時(shí)間[2]。近年來ECMO的應(yīng)用挽救了大量患者的生命，有研究選取2009-10-01至2017-03-31將ECMO作為心肺支持治療的692例成年患者，其住院期間死亡率為40.0%，1、2、5年死亡率分別為45.1%、49.0%、57.4%[3]。較高的死亡率提示具有某些特征的患者未能從ECMO中獲益，而尋找出這些特征非常必要，但目前絕大多數(shù)研究未涉及此領(lǐng)域。本研究旨在分析接受ECMO治療患者預(yù)后的影響因素，以期為ECMO的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

雖然近年來體外膜肺氧合（ECMO）治療越來越廣泛，每年接受ECMO治療的患者例數(shù)也越來越多，然而許多研究主要關(guān)注ECMO治療后的并發(fā)癥或者不同的置管途徑，而對接受ECMO治療患者的急性生理學(xué)指標(biāo)關(guān)注較少。在使用ECMO治療心肺功能衰竭患者之前，通過不同生理指標(biāo)的分析，找出并更有效地利用ECMO去治療能夠明顯獲益的患者，這不僅能夠獲得較好的社會效應(yīng)，而且會減輕社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而這也是本文所關(guān)注和研究的重點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇2018-01-01至2020-02-01安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院績溪路病區(qū)和高新病區(qū)重癥醫(yī)學(xué)科患者35例為研究對象。收治途徑包括自外院直接轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，自本院普通病房轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，從急診搶救室直接收入重癥醫(yī)學(xué)科。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ECMO治療的適應(yīng)證，包括：（1）各種原因引起的其他治療無效的嚴(yán)重心源性休克[4]，如急性暴發(fā)性心肌炎[5]、急性心肌梗死、膿毒癥心肌抑制、應(yīng)激性心肌病、兒茶酚胺性心肌病、心臟手術(shù)后、心臟移植術(shù)后。（2）各種原因引起的嚴(yán)重急性呼吸衰竭[6]，如重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[7]、危及生命的哮喘[8]、肺移植前肺臟替代治療、肺移植后原發(fā)性移植物功能衰竭、彌漫性肺泡出血、肺動脈高壓危象、肺栓塞、嚴(yán)重支氣管胸膜瘺等。（3）各種原因引起的嚴(yán)重循環(huán)衰竭，如膿毒癥休克、凍傷、大面積重度燒傷、藥物中毒、一氧化碳（CO）中毒、溺水、嚴(yán)重創(chuàng)傷等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）開始ECMO治療后24 h內(nèi)死亡或者自動出院的患者；（2）由于急性氣道梗阻或者為避免急性氣道梗阻預(yù)防性進(jìn)行ECMO治療的患者；（3）在等待器官移植期間，作為供體方使用ECMO維持生命的腦死亡患者；（4）患有不可逆的心、肺病變且無心臟移植術(shù)和使用心室輔助裝置的可能[9]；（5）患有不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[9]；（6）心搏驟停超過60 min[10]；（7）終末期多器官功能衰竭患者。本研究患者均簽署了ECMO治療知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者內(nèi)科治療失敗后選擇ECMO治療。采用Maquet CARDIOHELP-i或者M(jìn)edtronic公司的Extracorproreal Blood Pumping Console兩款裝置進(jìn)行ECMO治療。治療方式分為兩種，即靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）和靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）。首先兩名護(hù)士進(jìn)行套包預(yù)充，兩名醫(yī)生開始在器械護(hù)士的協(xié)助下進(jìn)行經(jīng)皮穿刺置管。靜脈導(dǎo)管多選擇21 Fr、19 Fr，動脈導(dǎo)管多選擇17 Fr、15 Fr（一般不超過動脈直徑的75%）。穿刺部位：VV-ECMO選擇頸內(nèi)靜脈-股靜脈插管，VA-ECMO選擇股靜脈-股動脈插管。置管位置：頸內(nèi)靜脈插管尖端位于頸內(nèi)靜脈，股靜脈插管尖端位置在下腔靜脈和右心房的交界處。采用胸部X線檢查結(jié)合經(jīng)胸超聲（必要時(shí)經(jīng)食管超聲）定位靜脈插管的尖端位置，股動脈插管尖端一般置于髂動脈處。VA-ECMO常規(guī)從股動脈插管處置入8 F遠(yuǎn)端灌注管，提供遠(yuǎn)端肢體的灌注，置管成功后妥善固定，連接機(jī)器，開始進(jìn)行ECMO治療。VV-ECMO置管成功后調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)為：（1）吸入氧濃度：21%～30%；（2）潮氣量：4～6 ml/kg；（3）驅(qū)動壓 ＜15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）；（4）呼吸末正壓：8～12 cm H2O；（5）呼吸頻率：5～10次/min。股靜脈置入導(dǎo)管前3～5 min泵入肝素（30～50 U/kg）（嚴(yán)重的凝血功能障礙或血小板減少患者除外），然后采用微量泵維持泵入肝素，肝素泵入期間保持活化部分凝血活酶時(shí)間為55～65 s。根據(jù)不同的支持力度，ECMO血流量維持在3.5～5.0 L/min。符合以下條件可進(jìn)行主動撤機(jī)：（1）VV-ECMO：原發(fā)病已控制；肺部CT明顯改善；吸入氧濃度＜40%；氣道峰壓＜25 cm H2O；呼吸頻率＜30次/min，暫停ECMO治療（關(guān)閉氣源），觀察至少1 h，復(fù)查血?dú)夥治鲋笜?biāo)正常。（2）VA-ECMO：血流量降至1 L/min，小劑量血管活性藥物可以維持血液循環(huán)，評估結(jié)束恢復(fù)至原血流量。撤機(jī)拔管方式：所有靜脈導(dǎo)管在床邊拔除并縫合切口，然后按壓穿刺部位30 min，再加壓包扎24 h。動脈插管的處理需要前往手術(shù)室，在心臟大血管外科醫(yī)生手術(shù)切開直視下拔除動脈導(dǎo)管，并進(jìn)行縫合切口，加壓包扎24 h。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料，包括性別、年齡、合并癥（包括高血壓、糖尿病）和治療當(dāng)天急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括總膽紅素、肌酐（Cr）、尿素氮、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、球蛋白（GLO）、白蛋白〕及治療方式（VA-ECMO、VV-ECMO）、住院時(shí)間、治療時(shí)間。統(tǒng)計(jì)患者最終結(jié)局，包括存活、死亡。部分患者治療后病情仍然不可逆地惡化，家屬在救治無望的情況下放棄治療，其最終結(jié)局按照死亡判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，因總體樣本量＜40例，故組間比較采用Fisher's確切概率法；患者住院期間死亡的影響因素分析采用單因素、多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 35例患者中，男25例（71.4%），女10例（28.6%）；平均年齡（56.3±13.9）歲；合并癥：高血壓10例（28.6%），糖尿病5例（14.3%）；APACHEⅡ評分（27.7±6.5）分；治療方式：VAECMO 14例（40.0%），VV-ECMO 21例（60.0%）；治療時(shí)間2～33 d，平均治療時(shí)間7（4，11）d；住院時(shí)間2～120 d，平均住院時(shí)間22（10，34）d；最終結(jié)局：存活15例（42.9%），死亡20例（57.1%）。男性患者死亡率為68.0%（17/25），女性患者死亡率為3/10；男性患者死亡率與女性患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062）。采用VA-ECMO治療的患者死亡率為6/14，采用VV-ECMO治療的患者死亡率為66.7%（14/21）；采用VA-ECMO治療的患者死亡率與采用VV-ECMO治療的患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.187）。

2.2 存活患者與死亡患者一般資料比較 存活患者與死亡患者男性占比、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、總膽紅素、Cr、尿素氮、AST、ALT、PCT、C反應(yīng)蛋白、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、GLO、白蛋白、治療方式、治療時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡患者APACHEⅡ評分高于存活患者，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于存活患者，住院時(shí)間短于存活患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 患者住院期間死亡影響因素分析

2.3.1 總體患者住院期間死亡影響因素分析 以患者住院期間最終結(jié)局為因變量，分別以Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量（賦值見表2），進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，PCT、WBC、GLO是患者住院期間死亡的影響因素（P＜0.05，見表3）。

以患者住院期間最終結(jié)局為因變量，Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量，年齡（賦值：實(shí)測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、高血壓發(fā)生情況（賦值：無=0，有=1）為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，PCT、WBC是患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 存活患者與死亡患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between surviving patients and dead patients

表2 患者住院期間死亡影響因素的Cox回歸分析賦值Table 2 Cox regression analysis assignment for influencing factors of patients' death during hospitalization

2.3.2 不同性別患者住院期間死亡影響因素分析 以男性患者住院期間最終結(jié)局為因變量，分別以Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量（賦值同表2），進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，Cr、AST、PCT、WBC是男性患者住院期間死亡的影響因素（P＜0.05，見表4）。以男性患者住院期間最終結(jié)局為因變量，Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量，年齡（賦值：實(shí)測值）、高血壓發(fā)生情況（賦值：無=0，有=1）為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，Cr、AST、PCT、WBC是男性患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表 4）。

表3 患者住院期間死亡影響因素的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of influencing factors of patients' death during hospitalization

以女性患者住院期間最終結(jié)局為因變量，分別以Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量（賦值同表2），進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，以上指標(biāo)均不是女性患者住院期間死亡的影響因素（P＞0.05）。以女性患者住院期間最終結(jié)局為因變量，Cr、AST、PCT、WBC、GLO為自變量，年齡（賦值：實(shí)測值）、高血壓發(fā)生情況（賦值：無=0，有=1）為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，以上指標(biāo)均不是女性患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素（P＞0.05）。

3 討論

ECMO治療常用于急性心肌梗死、重癥肺炎等需要心肺支持的患者，盡管近年來其應(yīng)用還存在爭議，但其已逐漸應(yīng)用于膿毒癥休克、膿毒癥心肌抑制等患者，用以提高患者的住院生存率[2]?；颊哳A(yù)后是ECMO研究的一個方向，2017年來自體外生命支持組織（ELSO）注冊中心的一項(xiàng)研究顯示，ECMO治療4 d或更短時(shí)間內(nèi)的患者死亡率更高[11]。如果通過某些指標(biāo)在ECMO治療前就能預(yù)測患者預(yù)后，無疑有利于制定有針對性的治療方案，進(jìn)而改善患者預(yù)后。因此本研究分析了接受ECMO治療患者預(yù)后的影響因素，以期為臨床ECMO治療提供依據(jù)。

表4 男性患者住院期間死亡影響因素的Cox回歸分析Table 4 Cox regression analysis of influencing factors of death in male patients during hospitalization

APACHEⅡ評分作為ICU死亡率的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)，具有良好的預(yù)測能力[12]。本研究結(jié)果顯示，死亡患者APACHEⅡ評分高于存活患者，提示急性生理學(xué)與慢性健康狀況可能會影響接受ECMO治療患者的預(yù)后。死亡患者住院時(shí)間短于存活患者，究其原因主要為ECMO常用于常規(guī)治療無效的患者，這類患者病情危重，如能存活其病情恢復(fù)耗時(shí)長，住院時(shí)間也會延長；相反，死亡患者因治療無效很快死亡，因此住院時(shí)間短。值得注意的是，與上文提到的2017年來自ELSO注冊中心的研究[11]結(jié)果不同，本研究中存活患者和死亡患者治療時(shí)間比較無差異，其原因可能與納入研究對象不同有關(guān)，如本研究未納入心搏驟停后進(jìn)行心肺復(fù)蘇的同時(shí)使用ECMO進(jìn)行補(bǔ)救治療的患者，此類患者搶救成功率極低，常在治療＜24 h甚至數(shù)小時(shí)內(nèi)因死亡而終止ECMO治療。

淋巴細(xì)胞減少常提示機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，有研究顯示，持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少甚至可預(yù)測膿毒癥早期和晚期死亡率[13]。ECMO管道植入機(jī)體后，其非生理性表面與血液接觸會出現(xiàn)炎性反應(yīng)，同時(shí)ECMO治療時(shí)產(chǎn)生的再灌注性損傷也會加重全身炎性反應(yīng)[14]。因此如果ECMO治療前患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下，機(jī)體將難以應(yīng)對炎性反應(yīng)，這也解釋了本研究中死亡患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于存活患者的原因。本研究結(jié)果提示，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的患者可能難以從ECMO治療中獲益，此時(shí)臨床醫(yī)師在選擇ECMO治療時(shí)需更加謹(jǐn)慎。

臨床中，WBC升高提示機(jī)體出現(xiàn)全身或者局部炎性反應(yīng)。PCT是反映細(xì)菌感染和全身炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物，與細(xì)菌性感染嚴(yán)重程度相關(guān)[15]，其有助于監(jiān)測膿毒癥患者對治療的反應(yīng)[16]以及預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后[17]。本研究結(jié)果顯示，PCT、WBC是患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素；PCT＜3.0 μg/L患者存活率大于PCT≥3.0 μg/L患者，WBC＜20.0×109/L患者存活率大于WBC≥20.0×109/L患者。由此可見，一旦出現(xiàn)細(xì)菌感染，接受ECMO治療患者的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)將會明顯增加，提示ECMO治療前將炎性指標(biāo)作為判斷依據(jù)，有助于評估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。GLO代表血漿中免疫球蛋白水平，具有激活補(bǔ)體、參與初步免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答以及參與機(jī)體局部黏膜的防御感染等作用[18]。本研究結(jié)果顯示，GLO是患者住院期間死亡的影響因素，且GLO＜20.0 g/L患者存活率小于GLO≥20.0 g/L患者，但多因素Cox回歸分析并未發(fā)現(xiàn)GLO是患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素，可能與治療過程中外源性補(bǔ)充GLO提高了血清GLO水平有關(guān)。后續(xù)可進(jìn)一步研究GLO水平動態(tài)變化對ECMO患者預(yù)后的影響。

本研究經(jīng)過性別分層分析后發(fā)現(xiàn)，Cr、AST、PCT、WBC是男性患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素，Cr＜200.0 μmol/L男性患者存活率大于Cr≥200.0 μmol/L男性患者，AST＜60.0 U/L男性患者存活率大于AST≥60.0 U/L男性患者，PCT＜3.0 μg/L男性患者存活率大于PCT≥3.0 μg/L男性患者，WBC＜20.0×109/L男性患者存活率大于WBC≥20.0×109/L男性患者。其中AST和Cr代表肝功能和腎功能，提示肝腎功能異?？赡軙δ行曰颊咦≡核劳鲲L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。Cr、AST、PCT、WBC、GLO均不是女性患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素，應(yīng)該與本研究中女性患者數(shù)量太少有關(guān)。后續(xù)研究需要收集更多的樣本量進(jìn)一步分析。

綜上所述，ECMO治療當(dāng)天PCT、WBC是患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素，ECMO治療當(dāng)天Cr、AST、PCT、WBC是男性患者住院期間死亡的獨(dú)立影響因素。

作者貢獻(xiàn)：周亮負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)資料和數(shù)據(jù)的收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和結(jié)果的分析、解釋，撰寫論文；周亮、邵敏負(fù)責(zé)論文、英文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；邵敏、王昌會負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校；劉念、余超、黃銳、崔良文協(xié)助文獻(xiàn)資料的收集。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

（1）納入研究的患者例數(shù)較少，后續(xù)可增加患者例數(shù)進(jìn)一步分析。（2）體外膜肺氧合（ECMO）基礎(chǔ)治療方式分為兩種：靜脈-靜脈體外膜肺氧合（VVECMO）和靜脈-動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO），今后研究可根據(jù)疾病分類或者ECMO治療方式的不同來討論不同生理指標(biāo)對ECMO患者預(yù)后的影響。