尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療中重度腦梗死患者的療效研究

汪幸華，程偉，黃永謙

腦梗死是一種多發(fā)于中老年群體的急性腦部病變，誘發(fā)因素多樣，主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、異物經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入腦動(dòng)脈或頸部動(dòng)脈造成腦部血管阻塞，且患者的預(yù)后較差[1]。腦梗死常于安靜休息、睡眠時(shí)突然發(fā)病，發(fā)病數(shù)小時(shí)或2 d內(nèi)即可達(dá)到高峰，且梗死面積能夠在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)大，若不及時(shí)治療將會(huì)嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能，遺留一系列并發(fā)癥[2-3]。溶栓、介入治療是現(xiàn)階段臨床治療重度腦梗死的有效手段，其能夠快速恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)，縮小梗死范圍，促使受損神經(jīng)元修復(fù)，進(jìn)而降低死亡、再出血等事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療腦梗死的報(bào)道并不多見。本研究旨在分析尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療中重度腦梗死患者的療效，旨在為該疾病的治療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年10月武漢市普仁醫(yī)院收治的中重度腦梗死患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)顱腦CT檢查確診，并符合美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)制定的《大面積腦梗死治療指南（2015）》中的中重度腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)或睡眠中急性起??；一側(cè)面部或肢體無力、麻木及語言障礙等，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀或體征持續(xù)＞24 h[4]。（2）發(fā)病時(shí)間＜4.5 h。（3）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分為7～22分。（4）符合尿激酶溶栓治療適應(yīng)證：急性廣泛性肺栓塞；胸痛6～12 h內(nèi)的冠狀動(dòng)脈栓塞和心肌梗死；癥狀短于3～6 h的急性期腦血管栓塞；視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞；外周動(dòng)脈栓塞癥狀嚴(yán)重的骼-股靜脈血栓[5]。（5）患者均簽署靜脈溶栓治療、介入治療的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血或嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷史者；（2）存在藥物過敏史或近期采用抗凝藥物治療者；（3）腦卒中發(fā)作時(shí)伴有癲癇、有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者；（4）妊娠期、哺乳期者。根據(jù)抽簽法將所有患者分為對(duì)照組（n=45）和觀察組（n=46）。對(duì)照組患者中男28例，女17例；年齡45～77歲，平均年齡（61.2±2.3）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8例，高脂血癥10例，糖尿病8例，其他9例。觀察組患者中男29例，女17例；年齡46～78歲，平均年齡（61.7±2.5）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓19例，高脂血癥11例，糖尿病9例，其他7例。兩組患者性別（χ2=0.007）、年齡（t=-0.992）、基礎(chǔ)疾病（χ2=0.657）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)武漢市普仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并同意參加。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者采用介入治療，具體如下：采用SolitaireAB進(jìn)行介入治療，所有操作由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一術(shù)者完成?；颊卟捎镁植柯樽?，起效后經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，行弓上造影、全腦數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查，定位閉塞血管位置并了解血液循環(huán)情況。中動(dòng)脈取栓時(shí)將6 F導(dǎo)引導(dǎo)管置入頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）巖骨段，采用等滲氯化鈉溶液持續(xù)灌注，并在0.036 mm微導(dǎo)絲輔助下將Rebar-18微導(dǎo)管植入閉塞段動(dòng)脈，通過動(dòng)態(tài)造影觀察閉塞段長度，選擇合適的SolitaireAB支架，后通過微導(dǎo)管將支架推送至栓塞段并釋放，保證支架完全覆蓋閉塞血管，時(shí)間控制在10 min，撤出支架，采用注射器負(fù)壓抽吸。ICA取栓時(shí)，將8 F導(dǎo)引導(dǎo)管置入頸總動(dòng)脈末端，采用Rebar-17微導(dǎo)管進(jìn)行手推造影，確定血管閉塞長度及位置，若患者病灶處合并同側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，則球囊擴(kuò)張后植入頸動(dòng)脈自膨式支架，后導(dǎo)引導(dǎo)管接近ICA巖骨段，在微導(dǎo)管作用下將支架推送到閉塞血管處并釋放，保證與閉塞端完全吻合，回撤后處理措施同上。若經(jīng)CT血管造影證實(shí)為ICA末端發(fā)生病變，采用Rebar-17微導(dǎo)管將支架直接推送至閉塞段并釋放，保證支架與閉塞段完全吻合，回撤后處理措施同上。取栓后再次進(jìn)行CT血管造影檢查，最后縫合股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)。

1.2.2 觀察組 觀察組患者采用尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療。介入治療同對(duì)照組，尿激酶靜脈溶栓治療方法具體如下：持續(xù)靜脈滴注尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H42021790）150萬U+0.9%氯化鈉溶液150 ml，30 min滴完。治療期間若患者出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙、噴射性嘔吐等癥狀時(shí)，立即停止使用溶栓藥物，行顱腦CT檢查。對(duì)于治療后24 h無出血的患者，給予口服阿司匹林（江蘇平光制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32026317），300 mg/d，持續(xù)用藥2周后改為100 mg/d，并注意觀察患者血壓波動(dòng)，有針對(duì)性給予甘露醇、質(zhì)子泵抑制劑治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：猝然昏倒、半身不遂、言語智力障礙等癥狀基本消失，CT復(fù)查未見新的異常，血漿腦鈉肽（BNP）＜100 ng/L為治愈；上述部分癥狀明顯改善，肌力增加1～2級(jí)，CT復(fù)查未出現(xiàn)大面積梗死，血漿BNP為100～400 ng/L為有效；以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到者為無效。

1.3.2 神經(jīng)功能 兩組患者分別于治療前、治療后1個(gè)月采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)功能，量表包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視11個(gè)項(xiàng)目，采用等級(jí)評(píng)分法，評(píng)分＜7分為輕度神經(jīng)功能缺損，評(píng)分7～15分為中度神經(jīng)功能缺損，16～42分為重度神經(jīng)功能缺損，得分越高說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[6]。

1.3.3 基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 分別于治療前、治療后1個(gè)月抽取兩組患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min（離心半徑30 cm），留取上清液，置于-20 ℃環(huán)境中保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測MMP-9、VEGF，試劑盒分別由美國R&D 公司、深圳晶美生物工程有限公司提供。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察兩組患者治療1個(gè)月內(nèi)死亡情況及再發(fā)腦梗死、癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.983，P=0.038，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 NIHSS評(píng)分 對(duì)照組患者治療前NIHSS評(píng)分為（15.2±3.5）分，治療后1個(gè)月為（9.4±2.1）分；觀察組患者治療前NIHSS評(píng)分為（15.7±2.8）分，治療后1個(gè)月為（6.5±1.8）分。治療前兩組患者NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.753，P=0.227）；治療后1個(gè)月觀察組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.078，P＜0.001）。

2.3 MMP-9、VEGF 兩組患者治療前MMP-9、VEGF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后1個(gè)月MMP-9、VEGF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療1個(gè)月內(nèi)，兩組患者死亡率、癥狀性腦出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者再發(fā)腦梗死、非癥狀性腦出血發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

3.1 SolitaireAB支架介入治療在中重度腦梗死中的優(yōu)勢 SolitaireAB支架是采用自膨式鎳鈦合金材料制作的一種支架，采用閉合網(wǎng)孔設(shè)計(jì)，一側(cè)完全開放，具有輸送能力良好、徑向支撐力高、無突出和打折等特點(diǎn)。與其他支架相比，SolitaireAB支架設(shè)計(jì)優(yōu)勢有：（1）可完全釋放、完全回收；（2）能夠放置于推送導(dǎo)絲上，覆蓋保護(hù)鞘；（3）可在栓塞前，也可在栓塞后被解脫。將其用于中重度腦梗死介入治療中，可以在血管閉塞處用作臨時(shí)血管旁路，改善病灶部位的血液供應(yīng)；另外還可作為取栓裝置，通過支架網(wǎng)眼能夠有效對(duì)血栓進(jìn)行精準(zhǔn)定位，快速將栓子取出[7-8]。同時(shí)支架植入過程中，可使用NDS-2解脫器實(shí)施電解脫，且能夠在同一患者身上重復(fù)使用，根據(jù)不同患者目標(biāo)血管直徑差異個(gè)性化選取支架規(guī)格，因此臨床治療有效性強(qiáng)。如對(duì)于血栓負(fù)荷大、管徑粗的ICA閉塞患者，臨床可選擇6.0 mm×30.0 mm的SolitaireAB支架，有助于定位并取出栓子；對(duì)于大腦中動(dòng)脈MI段閉塞患者，可選擇4.0 mm×20.0 mm的SolitaireAB支架，回撤時(shí)注意持續(xù)負(fù)壓吸引，以最大程度降低腦梗死、腦出血等惡性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。

表2 兩組患者治療前及治療后1個(gè)月MMP-9、VEGF比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and VEGF between the two groups before treatment and 1 month after treatment

表2 兩組患者治療前及治療后1個(gè)月MMP-9、VEGF比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and VEGF between the two groups before treatment and 1 month after treatment

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子

組別 例數(shù) MMP-9（μg/L） VEGF（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 276±78 216±65 312±42 288±36觀察組 46 275±78 170±46 314±40 253±31 t值 0.049 3.910 0.140 5.068 P值 0.481 ＜0.001 0.445 ＜0.001

表3 兩組患者治療1個(gè)月內(nèi)安全性指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of safety indexes between the two groups 1 month after treatment

3.2 SolitaireAB支架介入治療聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療對(duì)中重度腦梗死的作用機(jī)制 溶栓治療是中重度腦梗死患者早期治療的主要手段，主要是利用外源性激活物激活體內(nèi)溶解系統(tǒng)，溶解閉塞血管的血栓，達(dá)到縮小梗死面積、疏通血管的效果。研究表明，腦梗死早期除了已形成的中心壞死區(qū)之外，仍有大面積缺血半暗帶，若不能使局部血液供應(yīng)快速恢復(fù)，則會(huì)導(dǎo)致缺血半暗帶完全壞死而加重病情，救治成功后可能會(huì)遺留語言障礙、偏癱、吞咽障礙等一系列并發(fā)癥，而早期給予溶栓治療能夠改善梗死區(qū)域受損神經(jīng)元，避免病情進(jìn)一步發(fā)展[10]。本研究所選的尿激酶是從健康人尿中分離出來或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，能夠直接作用于纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化、裂解纖溶酶原成纖溶酶，不僅可降解纖維蛋白凝塊，還可影響血液循環(huán)中纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ含量，起到溶栓作用。另外該藥物還可提升血管ADP酶活性，對(duì)ADP酶誘導(dǎo)的血小板聚集起到預(yù)防作用，因此可降低腦出血、腦梗死再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床效果[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后1個(gè)月觀察組患者NIHSS評(píng)分及再發(fā)腦梗死、非癥狀性腦出血發(fā)生率低于對(duì)照組，提示尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療中重度腦梗死患者的療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，且安全性高。胡艷芹等[12]研究顯示，發(fā)病6 h內(nèi)就診的急性腦梗死患者給予尿激酶動(dòng)脈溶栓治療聯(lián)合支架植入術(shù)治療后神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（NFA）評(píng)分明顯低于對(duì)照組，本研究結(jié)果與其一致。

MMP-9為Ⅳ型膠原酶，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。國外一項(xiàng)研究報(bào)道，MMP-9水平與腦梗死面積、NIHSS評(píng)分有關(guān)，可評(píng)估腦微循環(huán)受損程度，便于疾病早期分型[13]。VEGF是由平滑肌細(xì)胞、垂體濾泡星狀細(xì)胞生成的蛋白質(zhì)，在腦部缺血缺氧狀態(tài)下會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及凋亡。王翠蘭等[14]研究表明，腦梗死面積越大，患者腦損傷越嚴(yán)重，血清MMP-9、VEGF水平越高，因此可將MMP-9和VEGF作為腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月觀察組患者M(jìn)MP-9、VEGF水平低于對(duì)照組，提示尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療可降低中重度腦梗死患者M(jìn)MP-9、VEGF水平，快速改善腦部微環(huán)境，緩解病情，保護(hù)神經(jīng)功能，與張力鋒[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，與介入治療比較，尿激酶靜脈溶栓治療聯(lián)合介入治療中重度腦梗死患者的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，緩解患者病情，且安全性高。本研究采用前瞻性研究方法，操作中不易受偏倚影響，無需回憶，疾病與癥狀定義能夠保持一致，但存在花費(fèi)時(shí)間長、成本高、容易引發(fā)倫理爭議、樣本量小等不足，未來研究中可規(guī)避研究缺陷擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：汪幸華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫及修訂論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；黃永謙進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；程偉進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。