卡格列凈治療女性糖尿病伴射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的臨床療效及其作用機(jī)制研究

魏云杰，王俊峰，程飛，許海軍，王靜

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，其代表藥物包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈等，其作用機(jī)制是抑制腎小管重吸收葡萄糖，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出[1]。臨床研究表明，SGLT-2抑制劑能夠使糖尿病合并心力衰竭患者獲益[2]。DAPA-HF研究進(jìn)一步證實(shí)無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均能明顯降低心力衰竭患者心血管死亡率或心力衰竭惡化發(fā)生率[3]，但該研究?jī)H納入237例中國(guó)人，且無性別亞組的進(jìn)一步分析，因此，心力衰竭患者獲益這一效應(yīng)是SGLT-2抑制劑的類效應(yīng)還是達(dá)格列凈的獨(dú)特效應(yīng)尚不得知，且其對(duì)女性心力衰竭患者的療效如何亦不知。本研究旨在分析卡格列凈對(duì)女性糖尿病伴射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者的療效，并探討其相關(guān)作用機(jī)制，以期為臨床工作提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9—10月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的女性糖尿病伴HFrEF患者102例，均符合《2017年 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中關(guān)于HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及《2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，原發(fā)病包括冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等；（3）血糖控制不達(dá)標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）射血分?jǐn)?shù)保留及中間值的心力衰竭；（2）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；（3）安裝輔助循環(huán)裝置；（4）甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性、重度主動(dòng)脈瓣狹窄、重度肺動(dòng)脈高壓；（5）伴有高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，如惡性心律失常、心源性休克等；（6）合并消化道出血、嚴(yán)重脫水、休克等血容量嚴(yán)重不足情況；（7）入院時(shí)伴有其他創(chuàng)傷或嚴(yán)重肝腎功能不全；（8）合并感染；（9）合并惡性腫瘤。根據(jù)治療方法將所有患者分為對(duì)照組（n=54）與試驗(yàn)組（n=48）。對(duì)照組患者平均年齡（59.8±12.4）歲；原發(fā)?。汗谛牟?8例、高血壓心臟病18例、擴(kuò)張型心肌病5例、肺源性心臟病3例。試驗(yàn)組患者平均年齡（61.3±14.8）歲；原發(fā)病：冠心病26例、高血壓心臟病17例、擴(kuò)張型心肌病3例、肺源性心臟病2例。兩組患者年齡（t=0.557）、原發(fā)?。é?=0.451）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者給予常規(guī)藥物治療，其中抗心力衰竭藥物治療遵循《2017年ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》[4]，包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物〕、螺內(nèi)酯、β-受體阻滯劑（美托洛爾緩釋片或比索洛爾），酌情使用正性肌力藥物（毛花苷C或地高辛）等；降糖藥物治療遵循《2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中的用藥推薦[5]，包括二甲雙胍、磺脲類/非磺脲類藥物、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、胰島素、胰島素增敏劑等。所有患者根據(jù)原發(fā)病酌情調(diào)整治療方案。

1.2.2 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上給予卡格列凈（默克雪蘭諾有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170375）起始劑量100 mg/d，口服，最大劑量為300 mg/d。

兩組患者均治療2個(gè)月。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥需特殊處理時(shí)需終止研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo) 記錄治療前后兩組患者心率、6 min步行距離、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），其中NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)，試劑盒由羅氏公司提供，生產(chǎn)批號(hào)：170574。所有患者入院時(shí)進(jìn)行心臟超聲多普勒檢測(cè)，主要觀察左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.2 糖代謝指標(biāo) 記錄治療前后兩組患者空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3.3 炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血10 ml，采用雙抗體夾心ELISA檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6），試劑盒購(gòu)于R&D公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。抗氧化試劑盒由上海放射免疫分析技術(shù)研究所提供，按說明書操作使用放射免疫法檢測(cè)丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。

1.3.4 住院時(shí)間及治療費(fèi)用 記錄兩組患者住院時(shí)間及治療費(fèi)用。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、心悸、皮疹、肝腎功能減退等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前心率、6 min步行距離、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF及治療后心率、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 糖代謝指標(biāo) 兩組患者治療前FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR及治療后PBG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后FBG、HbA1c、HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

心率（次/min） 6 min步行距離（m） NT-proBNP（ng/L） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 54 92.1±17.4 74.8±16.3 384.3±71.5 495.6±111.6 5 452±1 236 1 777±548 61.4±10.4 58.7±9.6 52.6±8.3 49.7±6.8 37.2±6.8 41.5±7.6試驗(yàn)組 48 93.7±17.3 71.5±15.2 376.5±85.3 574.3±131.6 5 635±1 430 1 236±632 60.6±8.5 57.5±7.4 53.1±7.9 48.1±7.1 36.8±6.4 45.5±8.2 t值 0.464 1.053 0.502 3.268 0.696 4.622 0.422 0.701 0.311 1.162 0.305 2.556 P值 0.644 0.295 0.617 0.002 0.488 ＜0.001 0.674 0.485 0.757 0.248 0.761 0.012組別 例數(shù)

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

注：FBG=空腹血糖，PBG=餐后血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

組別 例數(shù) FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） HbA1c（%） HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 54 9.3±3.1 7.8±2.5 18.7±5.8 14.3±4.2 8.4±1.2 7.4±1.1 11.3±3.4 7.5±2.2試驗(yàn)組 48 9.4±3.6 6.7±2.1 19.2±6.5 13.2±4.2 8.4±1.4 6.4±1.1 11.0±3.6 4.6±1.4 t值 0.196 2.394 0.427 1.302 0.306 4.236 0.486 8.026 P 值 0.845 0.018 0.670 0.196 0.760 ＜0.001 0.628 ＜0.001

2.3 炎性因子 兩組患者治療前TNF-α、IL-1、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后TNF-α、IL-1、IL-6均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 兩組患者治療前MDA、SOD、GSH-Px比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后MDA低于對(duì)照組，SOD、GSH-Px高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 住院時(shí)間及住院費(fèi)用 對(duì)照組患者住院時(shí)間為（17.8±5.5）d，住院費(fèi)用為（22 654.8±5 536.8）元；試驗(yàn)組患者住院時(shí)間為（11.5±4.3）d，住院費(fèi)用為（15 245.4±3 986.6）元。試驗(yàn)組患者住院時(shí)間短于對(duì)照組（t=6.407，P＜0.001），住院費(fèi)用低于對(duì)照組（t=7.670，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1=白介素1，IL-6=白介素6

TNF-α IL-1 IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 54 38.4±12.5 23.3±9.6 28.5±11.5 14.4±6.6 93.5±37.8 51.1±26.7試驗(yàn)組 48 37.8±11.3 15.4±6.5 27.6±9.6 9.4±3.8 85.7±35.4 31.4±11.6 t值 0.253 4.805 0.426 4.612 1.072 4.728 P 值 0.801 ＜0.001 0.671 ＜0.001 0.286 ＜0.001組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶

MDA（mmol/L） SOD（U/ml） GSH-Px（U/g·Hb）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 54 17.3±7.2 11.5±4.2 65.8±21.2 112.4±33.6 73.2±22.698.4±31.4試驗(yàn)組 48 17.6±6.9 7.4±3.6 68.4±23.6 153.3±45.3 72.3±23.8 114.6±36.8 t值 0.214 5.260 0.586 5.215 0.196 2.399 P值 0.831 ＜0.001 0.559 ＜0.001 0.845 0.018組別 例數(shù)

2.6 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者發(fā)生低血糖12例（22.2%），高于試驗(yàn)組患者的3例（4.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.168，P=0.023）。兩組均無死亡病例。

3 討論

慢性心力衰竭是臨床常見病、多發(fā)病，與糖尿病如影隨形[6]。臨床上約20%的心力衰竭患者合并糖尿病，且其不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。研究表明，HbA1c水平每增加1%，心力衰竭患者的住院風(fēng)險(xiǎn)就增加36%[8]。而傳統(tǒng)降糖藥盡管可以從不同途徑調(diào)控血糖，但無法降低心血管終點(diǎn)事件或心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前改善HFrEF患者預(yù)后的藥物主要是RAAS阻滯劑、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑，但部分患者治療效果仍不理想，尤其是絕經(jīng)后女性，且這一特殊人群將會(huì)有更高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。DAPA-HF研究證實(shí)，心力衰竭患者無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均能降低心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率[3]，但這一結(jié)論是否能外推至中國(guó)女性或其他SGLT-2抑制劑是否有類似作用，尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，提示卡格列凈能有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能，使患者有獲益，這可能與卡格列凈具有抗炎、抗氧化作用有關(guān)。需要注意的是，經(jīng)過2個(gè)月的治療，盡管LVEF明顯提高，但LVEDD及LVESD變化不大，可能是本研究的隨訪時(shí)間較短。

研究表明，高血糖對(duì)心臟及血管有確定性損傷，主要是源于晚期糖基化產(chǎn)物的生成[10]。大量的糖基化產(chǎn)物堆積可誘發(fā)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，這兩者相互疊加，將會(huì)協(xié)同損傷血管內(nèi)皮及誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，而受損的血管及心肌細(xì)胞會(huì)再次激發(fā)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)[11]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-1、IL-6、MDA低于對(duì)照組，SOD、GSH-Px高于對(duì)照組，提示卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代謝，減輕患者的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，可能是與SGLT-2可直接排糖，因葡萄糖的直接排出減少了機(jī)體代謝與運(yùn)轉(zhuǎn)，減少糖基化產(chǎn)物有關(guān)，使血糖更加容易控制[11-12]?？ǜ窳袃粢蚩寡?、抗氧化應(yīng)激作用，在一定程度上減輕了胰島素抵抗，從而保護(hù)胰島細(xì)胞，使胰島素平穩(wěn)分泌并釋放[13]。既往研究表明，與磺脲類藥物相比，卡格列凈還可使血清促炎瘦素減少25%，血清抗炎脂聯(lián)素增加17%，繼而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，最終減輕心肌損傷[14-15]。但卡格列凈是直接還是間接發(fā)揮抗炎、抗氧化作用目前尚不清楚，值得進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者住院時(shí)間短于對(duì)照組，住院費(fèi)用低于對(duì)照組，可能是由于卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代謝及減輕炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激，進(jìn)而降低住院時(shí)間及住院費(fèi)用。本研究結(jié)果顯示，治療期間對(duì)照組患者低血糖發(fā)生率高于試驗(yàn)組，提示卡格列凈可有效降低女性糖尿病伴HFrEF患者的低血糖發(fā)生率，可能是當(dāng)卡格列凈排糖到一定程度時(shí)，腎臟就不會(huì)進(jìn)一步排糖從而保證機(jī)體的基本需要，因此低血糖發(fā)生率也更低。

綜上所述，卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能、糖代謝，縮短住院時(shí)間并降低住院費(fèi)用，這可能與卡格列凈抗炎、抗氧化作用有關(guān)。同時(shí)，本研究也存在一定局限性：（1）因本研究為開放性研究，患者知道使用的藥物，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（2）本研究的隨訪相對(duì)簡(jiǎn)略，只做了治療后2個(gè)月的單次隨訪，無法真實(shí)準(zhǔn)確反映患者治療后的動(dòng)態(tài)變化；（3）本研究隨訪時(shí)間短，未能觀察到卡格列凈抗心室重構(gòu)的結(jié)果；（4）卡格列凈是直接還是間接發(fā)揮抗炎、抗氧化作用尚值得進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：王靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；魏云杰、王靜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；魏云杰、王俊峰、程飛、許海軍、王靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；魏云杰、王俊峰、王靜進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；魏云杰撰寫論文。

本文無利益沖突。