基于數(shù)據(jù)挖掘分析許華治療小兒過敏性紫癜性腎炎的用藥規(guī)律?

陳國銘，綦向軍，陳騰宇，劉 華，梁妙珍，田燕華，張琳琳，馮惜怡，張 潔，吳 淼，許 華△

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405)

許華教授師從全國名老中醫(yī)黎炳南教授，為嶺南黎氏兒科流派學(xué)術(shù)代表傳承人，從事兒科臨床、教學(xué)、科研近30年，善于治療兒科血液病與免疫系統(tǒng)疾病，對治療小兒過敏性紫癜性腎炎(HSPN)有著自己獨特的見解。目前，雖有中醫(yī)學(xué)者對許華教授治療過敏性紫癜(HSP)的中醫(yī)病因病機、辨證論治的經(jīng)驗進行論述[1-2]，但并不針對HSPN，故本文擬運用數(shù)據(jù)挖掘方法對其治療HSPN的用藥規(guī)律進行深入探究。

1 資料與方法

1.1 病案來源

選取自2014年至2017年就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院許華教授門診的患兒，年齡最大15歲，最小8歲，平均年齡(10.8±2.3)歲，其中男71例，女43例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[3]，被臨床確診為HSPN的患兒；病案資料完整可靠，能堅持使用中藥湯劑治療并取得療效的患兒。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 過敏性紫癜性腎炎合并其他腎炎疾病的患兒；患有HSPN但同時患有其他疾病且處方針對其他疾病者；病案主要信息如方劑劑量、病史等信息缺失者。

1.2 分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 病案處方資料的統(tǒng)一與規(guī)范

病案中存在對癥狀描述程度不同和同一中藥表述不一的情況，現(xiàn)做如下處理：統(tǒng)一癥狀描述，如將咽充血、咽紅統(tǒng)一為咽(+)；依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[4]規(guī)范藥名，如“金剛藤”規(guī)范為“菝葜”。

1.4 數(shù)據(jù)分析

將病歷和處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，并由雙人負(fù)責(zé)核對以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，基于改進互信息法和復(fù)雜熵聚類法通過軟件里的“數(shù)據(jù)分析”功能對癥狀及組方進行規(guī)律分析，主要內(nèi)容包括癥狀中藥頻率統(tǒng)計、組方規(guī)律分析和新方分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

表1示，對許華治療HSPN的183條處方中包含的95味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，并將中藥使用頻次按照降序排列。

表1 處方中使用頻次20以上的中藥

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表2、3圖1、2示，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進行數(shù)據(jù)分析，使用軟件“數(shù)據(jù)分析”板塊中的“組方規(guī)律”功能進行數(shù)據(jù)預(yù)讀后，設(shè)置支持度個數(shù)為90、置信度為0.90，得到常用中藥組合。對所得中藥進行規(guī)則分析，選取置信度≥0.95的中藥組合。為更好地發(fā)現(xiàn)處方中隱藏的規(guī)律，將支持度個數(shù)分別設(shè)置為60和90，置信度為0.90，進行組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示。

表2 常用中藥組合比較(支持度個數(shù)≥90，置信度0.90)

表3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度個數(shù)≥90，置信度0.95)

圖1 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖(支出度個數(shù)≥60，置信度0.90)

圖2 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖(支持度個數(shù)≥90，置信度0.90)

2.3 基于改進互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法進行中藥間關(guān)聯(lián)度分析

表4示，依據(jù)處方的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為12、懲罰度為3進行聚類分析，將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.04者列出。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類潛在新方組合分析

表5示，根據(jù)懲罰度與相關(guān)度相互約束的原理，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2，演化出潛在新方6個。

2.5 癥狀頻次統(tǒng)計

表6示，對病例進行統(tǒng)計，利用中醫(yī)傳承輔助平臺醫(yī)案分析板塊的癥狀排序功能，對癥狀頻次≥10的癥狀進行頻次降序排列。

3 討論

HSP是一種血管炎綜合征，HSPN是繼發(fā)于HSP的腎臟損害，HSP病程中出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿即可診斷為HSPN[6]。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“肌衄”“紫斑”“葡萄疫”“尿血”“水腫”等范疇。HSP患兒中大約有20%～88%會發(fā)展為HSPN，約1%～3%的HSPN患兒會發(fā)生慢性腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患兒的健康[7]。目前西醫(yī)對于HSPN的發(fā)病機制認(rèn)識尚不明確，通常認(rèn)為其發(fā)病與免疫功能有關(guān)[8]，治療方法主要包括激素治療、免疫抑制劑治療、血漿置換等，以控制癥狀為主無法根治[9]。中醫(yī)治療本病經(jīng)驗豐富，不少學(xué)者認(rèn)為HSPN的主要病因為“風(fēng)濕熱毒瘀虛”，臨床常將其分為風(fēng)熱外感、熱毒內(nèi)蘊、濕熱瘀阻、陰虛火旺、氣陰兩虛，脾腎陽虛等證型進行辨證論治，療效顯著[10]。中醫(yī)藥治療HSPN具有明顯的優(yōu)勢和特色，故挖掘中醫(yī)名家治療HSPN的用藥規(guī)律具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

表4 中藥關(guān)聯(lián)系數(shù)表

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的不同證型的新方列表

許華認(rèn)為HSP的發(fā)病必與風(fēng)、熱、濕、瘀四邪有關(guān)，瘀血貫穿于疾病的整個發(fā)展階段，治療以祛風(fēng)散邪、涼血祛瘀為主，兼調(diào)補脾胃，調(diào)理氣機[11]。癥狀頻次統(tǒng)計顯示，最多的癥狀為尿檢異常，與HSPN初發(fā)癥狀一致。小兒為稚陰稚陽之體，如果外感熱邪郁而化熱，熱毒灼傷經(jīng)絡(luò)迫血妄行則會出現(xiàn)出血癥狀，若下注膀胱則會出現(xiàn)尿血；如外感濕邪，因濕性黏膩困擾脾胃，脾為濕困，濕邪下注則見小便渾濁，甚至出現(xiàn)肉眼可見的泡沫，故在治療HSPN時應(yīng)著重于清熱利尿祛濕并調(diào)補脾胃。

通過中藥頻次分析得到高頻中藥31味，根據(jù)功效可分為以下幾類。祛風(fēng)：菝葜、防風(fēng)、蟬蛻、防己；清熱涼血：赤芍、牡丹皮、生地黃、紫草、茜草、水牛角；理氣：紫蘇葉、白豆蔻、陳皮、枳殼、桔梗、苦杏仁；清熱利濕：玉米須、白茅根、小薊、澤瀉；補氣健脾：白術(shù)、黃芪；利水滲濕：茯苓、豬苓。祛風(fēng)藥以菝葜運用最為廣泛，祛風(fēng)同時兼能活血化瘀，利濕祛濁，因其性平，遇寒表現(xiàn)為溫?zé)嶂?，遇熱則表現(xiàn)出寒涼之性[12]，具有“雙向適用，條件顯藥性”等特點[13]，用于治療小便淋濁，與兒童易寒易熱的體質(zhì)特點相符。赤芍是治“瘀”的核心中藥，具有清熱涼血散瘀的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有抗炎、抗過敏的作用[14]；紫蘇葉作為頻數(shù)最高的理氣藥，為紫蘇屬植物之一，近年來國內(nèi)外研究者從該屬植物中提取到萜類、黃酮類、苯丙素類、甾體等活性成分，具有抗過敏、抗炎、抑菌等功效[15]；白豆蔻、陳皮在理氣同時均可健脾祛濕；高頻補氣藥為白術(shù)、黃芪，二者始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》均被列為上品，常相須為用，是一組經(jīng)典的補氣健脾藥對[16]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，頻度≥90的中藥組合共有40項，其中藥對21項，3味及4味中藥組合19項。赤芍-玉米須、赤芍-白茅根、玉米須-白茅根、赤芍-防風(fēng)、生地黃-牡丹皮、生地黃-赤芍、牡丹皮-赤芍等為常用的藥對組合。生地黃和牡丹皮組合具有清熱養(yǎng)陰的作用[17]，在支持度≥90的3味與4味中藥組合中7項包含該藥對；白茅根和玉米須組合具有清熱利尿的功效，在HSPN中尤為重要。此外，40項高頻中藥組合中共有24項包含赤芍，取其活血化瘀之功，體現(xiàn)了許華“瘀血”貫穿疾病整個發(fā)展階段的思想[11]。從支持度≥90的組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖可以發(fā)現(xiàn)，核心中藥為赤芍、生地黃、牡丹皮等，為犀角地黃湯的主要組分。國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，HSPN發(fā)病之初以標(biāo)實為主，外感六淫化火，火毒內(nèi)侵，灼營傷陰，血稠不暢，或脈絡(luò)受損，血溢脈外，留滯成瘀，瘀熱互結(jié)，故治以涼血化瘀，并推薦將犀角地黃湯作為涼血散瘀基本方[18]。而在支持度≥60的網(wǎng)絡(luò)中除展示犀角地黃的核心組成之外，尚包含1味山茱萸，可以填精益腎。此外，網(wǎng)絡(luò)圖中的白茅根具有利水滲濕的功效，兼可清熱涼血止血，可用于衄血、尿血等癥狀。金亮等運用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法對中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療HSPN的電子文獻進行數(shù)據(jù)分析，總結(jié)出5種常見證型及其對應(yīng)的核心處方，其中白茅根可運用于氣陰兩虛、熱毒血瘀、陰虛內(nèi)熱、風(fēng)熱傷絡(luò)4種證型[19]。中藥組合頻次排名在20至30之間的中藥組合中加入了茜草、紫草，兩者都具有涼血止血的功效，茜草活血化瘀，紫草清熱涼血同時助茜草增其活血化瘀之功，正如葉天士所言：“入血猶恐耗血動血，直須涼血散血?！倍训戎委煾剐妥像耙騂p感染引起者，常以黃連、紫草為基本藥對，取得了較好的療效[20]。由此可以分析出，許華治療小兒HSPN以犀角地黃湯為基本方加減，佐以利水滲濕之白茅根，輔以清熱解毒涼血之紫草，活血化瘀之茜草。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類對不同證型的HSPN進行新方分析，新方1為清熱利尿、活血化瘀藥的基本組合加燥濕之半夏，可以用于HSPN屬濕邪偏重之濕熱證。新方3為祛風(fēng)之蟬蛻合紫蘇葉，與健脾燥濕之白術(shù)、滲濕之陳皮、茯苓配伍，適用于外感風(fēng)邪、脾虛濕困證。新方4在新方3的基礎(chǔ)上去除滲濕的茯苓、陳皮，加入活血、涼血、化瘀的紫草與牡丹皮，適用于血熱有瘀夾濕的證型。新方5與新方6均與防己黃芪湯相似；新方5中加入白術(shù)補脾益氣，豬苓、桂枝取五苓散之意，意在溫陽化水；新方6中配伍黃芪補氣固表，豬苓利水滲濕，兩方均適用于風(fēng)邪與濕邪偏重的風(fēng)濕證，故新方分析體現(xiàn)出本病濕邪為患的特點，可為臨床用藥提供新的思路。

綜上，中醫(yī)輔助傳承平臺的結(jié)果證實了許華對于HSPN的病因病機的認(rèn)識，挖掘并分析了許華治療HSPN的潛在用藥規(guī)律，可為臨床治療HSPN提供參考。