小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療2型糖尿病合并特發(fā)性膜性腎病的臨床研究

黃遠(yuǎn)航， 范立明， 童俊容， 申萌， 童若宇

(中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，廣東 廣州 510010)

糖尿病腎病是一種以高血壓、水腫、大量蛋白尿等為臨床表現(xiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者腎衰竭的常見原因之一[1-2].近年來隨著特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的發(fā)病率逐漸上升，在腎穿病理活檢中發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并IMN的比例增加，約占非糖尿病腎病的34%～36%左右[3].血清免疫球蛋白G(IgG)與腎小球上皮細(xì)胞和基底膜的抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物的沉積激活補體，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚是IMN的發(fā)病機制，臨床上主要采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等進行治療[4].然而糖皮質(zhì)激素在膜性腎病患者蛋白尿的緩解或腎功能保護方面，均無益處，不應(yīng)單獨使用，常與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用[5].當(dāng)前，有關(guān)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療的研究多集中在IMN的臨床治療方面，有關(guān)其對糖尿病合并IMN的療效研究較少.因此，本文以2型糖尿病合并IMN患者98例為研究對象，探討小劑量激素聯(lián)合他克莫司對2型糖尿病合并IMN患者臨床癥狀的影響.

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年7月至2018年8月中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的2型糖尿病合并IMN患者98例.根據(jù)臨床治療方案，將患者分為觀察組(57例，接受潑尼松聯(lián)合他克莫司治療)和對照組(41例，接受潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療).兩組患者一般資料見表1，具有可比性(P>0.05).

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合美國糖尿病學(xué)會制定的糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)所有患者均經(jīng)腎活檢病理確診為IMN；(3)24 h尿蛋白(24hUTP)≥3.5 g，血肌酐(Scr)<132.6 μmol/L；(4)年齡≥18歲.

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病合并其他病理類型的腎??；(2)因藥物、感染、肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等引起的繼發(fā)性膜性腎病；(3)存在嚴(yán)重心、肝等其他器官功能障礙；(4)合并免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病患者；(5)合并惡性腫瘤患者；(6)過敏體質(zhì)、藥物禁忌；(7)近半年內(nèi)曾接受激素及免疫抑制劑治療患者.

1.2 治療方法

兩組患者均接受潑尼松治療，起始劑量為0.5 mg/kg/d，晨起口服，1次/d，連續(xù)服用8周后減量，每2周減量10%，直至10 mg/d的劑量維持治療，持續(xù)治療12個月后停藥.對照組患者同時給予環(huán)磷酰胺靜脈滴注治療，按0.75 g/m2體表面積，加入生理鹽水100～200 mL靜脈滴注2 h，每月1次，維持6個月后，每3個月靜脈注射1 g，累計質(zhì)量達到6～8 g時停用.觀察組患者同時給予他克莫司，起始劑量為0.05 mg/kg/d，2次/d，每次間隔12 h，于餐前1 h服用，服用3個月后減量1 mg/d，6個月后減量1 mg/d，服用周期為12個月.服用后每月需檢測藥物的血藥質(zhì)量濃度，前6個月維持血藥質(zhì)量濃度在4～8 μg/mL，6個月后根據(jù)患者個體情況，減量使血藥質(zhì)量濃度維持在2～4 μg/mL.兩組患者治療周期均為12個月.治療期間若患者出現(xiàn)高血壓癥狀，基于降壓藥治療，控制血壓在80～130 mmHg；有明顯水腫者加服利尿劑；血脂異常者加服降脂類藥物，有明顯感染者，給予抗感染治療.

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者的療效；(2)收集患者24 h尿液，采用半自動生化分析儀測定兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月的24hUTP，抽取患者靜脈血采用全自動生化儀測定血清白蛋白(ALB)質(zhì)量濃度，血肌酐(Scr)、總膽固醇(T-Cho)濃度；(3)比較兩組患者治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)質(zhì)量分?jǐn)?shù)；(4)比較兩組患者治療前后的炎性細(xì)胞因子質(zhì)量濃度：白細(xì)胞介素-6(IL-6)和血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α).(5)比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及疾病的復(fù)發(fā)情況.

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：24hUTP<0.3 g，ρALB>35 g/L，腎功能正常；部分緩解：ω24hUTP下降量>50%，ρALB≥25 g/L，腎功能穩(wěn)定；無效：ω24hUTP下降量<50%，ρALB<25 g/L.

緩解率=完全緩解率+部分緩解率.

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析.計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示，行2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，干預(yù)前后行配對樣本t檢驗，兩組組間行獨立樣本t檢驗.P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異.

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療12個月后，觀察組患者的緩解率為80.70%(46例/57例)，高于對照組的60.98%(25例/41例)，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05,表2).

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者不同時間點的24hUTP、ALB、Scr、T-Cho水平變化情況

治療前，兩組患者的24hUTP、ALB、Scr、T-Cho水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后1、3、6、12個月兩組患者的24hUTP較治療前均明顯降低，ALB質(zhì)量濃度較治療前均明顯升高(P<0.05)，且觀察組患者同期24hUTP低于對照組，ALB質(zhì)量濃度高于對照組(P<0.05)；治療過程中兩組患者的Scr濃度無明顯變化(P>0.05)；治療后3、6、12個月兩組患者的T-Cho濃度較治療前降低(P<0.05)，且治療后12個月，觀察組患者T-Cho濃度較同期對照組低(P<0.05，表3).

表3 兩組患者不同時間點的24hUTP、ALB、Scr、T-Cho水平變化情況

2.3 兩組患者不同時間點HbA1c質(zhì)量分?jǐn)?shù)變化

治療過程中，兩組患者的HbA1c質(zhì)量分?jǐn)?shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,表4).

表4 兩組患者不同時間點HbA1c質(zhì)量分?jǐn)?shù)比較

2.4 兩組患者不同時間點的炎性細(xì)胞因子質(zhì)量濃度變化

治療前，兩組患者的炎性細(xì)胞因子質(zhì)量濃度比較無明顯差異(P>0.05)；治療后3、6、12個月，兩組患者的IL-6質(zhì)量濃度較治療前下降(P<0.05)，治療后1、3、6和12個月，兩組患者的TNF-α較治療前下降(P<0.05)，且治療后6、12個月，觀察組的IL-6和TNF-α質(zhì)量濃度低于對照組(P<0.05)兩組患者的炎性細(xì)胞因子質(zhì)量濃度均有一定下降，且治療后6、12個月，觀察組的IL-6和TNF-α質(zhì)量濃度低于對照組,有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，表5、6).

表5 兩組患者不同時間點IL-6質(zhì)量濃度比較

表6 兩組患者不同時間點TNF-α質(zhì)量濃度比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較

觀察組患者出現(xiàn)血糖升高6例、肺部感染2例、尿路感染4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.05%；對照組患者出現(xiàn)血糖升高4例，肺部感染2例，尿路感染1例，肝功能異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.51%.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(2=0.011，P>0.05).治療后觀察組有2例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為3.51%，對照組有6例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.63%，復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異(2=2.516，P>0.05).

3 討論

IMN是一種臨床常見的糖尿病合并非糖尿病腎臟疾病(NDRD)，約占NDRD病理類型的20%～30%[7].IMN的發(fā)病機制尚未完全明確，一般認(rèn)為與抗磷脂酶A2受體抗體有關(guān)，抗磷脂酶A2受體抗體與足細(xì)胞抗原結(jié)合形成的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積或原位免疫復(fù)合物激活補體，形成膜攻擊復(fù)合物刺激足細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致足細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變進而引起一系列臨床癥狀[8-10].糖皮質(zhì)激素是治療IMN的常用藥物，但單獨使用糖皮質(zhì)激素副作用較多，效果有限，且停止治療后疾病的復(fù)發(fā)率較高.因此，尋找療效好且副作用少的IMN治療方案是腎臟科急需解決的課題之一.

他克莫司是臨床IMN治療最常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可通過與細(xì)胞性蛋白質(zhì)相結(jié)合，抑制鈣調(diào)素而阻斷T細(xì)胞中所產(chǎn)生的鈣離子依賴型訊息傳導(dǎo)路徑作用，防止淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄，降低足細(xì)胞損傷[13-14].加用小劑量潑尼松治療后，可更好地緩解蛋白尿，改善腎功能水平.

本研究應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療2型糖尿病合并IMN的研究結(jié)果顯示，治療后12個月，觀察組的緩解率明顯高于對照組，提示小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療，可有效改善糖尿病合并IMN患者的臨床癥狀，提高臨床療效.Ramachandran等[11]比較了不同方案治療IMN的臨床療效，發(fā)現(xiàn)他克莫司聯(lián)合激素治療6個月后，IMN患者的完全緩解率為74.0%，臨床療效明顯優(yōu)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，與本研究結(jié)果類似.24hUTP是患者一天24 h尿中排泄的總蛋白質(zhì)的質(zhì)量，可間接反應(yīng)腎損傷嚴(yán)重程度；ALB是一種由肝臟合成的載體蛋白，當(dāng)患者腎功能受到損傷時，ALB會從尿中大量丟失，引起低白蛋白血癥[12].本研究中治療后兩組患者的24hUTP和T-Cho較治療前均明顯降低，且觀察組患者同期24hUTP和T-Cho較對照組低；兩組患者的ALB較治療前均明顯升高，且觀察組患者同期ALB質(zhì)量濃度較對照組高，提示小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療可降低膽固醇水平，有效改善患者的腎功能.在糖尿病合并IMN的發(fā)病中，氧化應(yīng)激和炎癥機制是導(dǎo)致病情加重的重要因素.機體在高血糖狀態(tài)下會誘發(fā)活性氧基團(ROS)的過度生成，進一步激活I(lǐng)L-6、IL-8和TNF-α等炎性因子，加重腎臟損傷[15-16].本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的IL-6和TNF-α質(zhì)量濃度均低于對照組，提示小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療能進一步改善糖尿病合并IMN患者的微炎癥狀態(tài)，減輕炎癥對腎臟的損傷.治療期間兩組患者的HbA1c質(zhì)量分?jǐn)?shù)無明顯變化，不良反應(yīng)發(fā)生率及疾病復(fù)發(fā)率比較無明顯差異，提示小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療不會影響患者的血糖水平，且安全性高.

有研究表明，他克莫司的血藥質(zhì)量濃度既是IMN患者完全緩解的相關(guān)因素，也與其毒副作用的發(fā)生呈正相關(guān)，當(dāng)他克莫司血藥質(zhì)量濃度維持在4～5 ng/mL的水平時，不僅能加強治療效果，還能使毒副作用的發(fā)生率維持較低水平[17-18].Cui等[19]對他克莫司聯(lián)合激素治療IMN進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)治療后第12個月，他克莫司組的尿蛋白和血清白蛋白明顯低于環(huán)磷酰胺組，且其緩解率明顯較高，起效更快；He等[20]也對他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療IMN的療效進行研究，發(fā)現(xiàn)雖然他克莫司與環(huán)磷酰胺治療IMN均有一定價值，但他克莫司起效更快，能更好地改善患者腎功能，且疾病復(fù)發(fā)率低，安全性更高.

綜上所述，小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療2型糖尿病合并IMN的療效確切，可降低患者蛋白尿質(zhì)量分?jǐn)?shù)，升高血清白蛋白質(zhì)量濃度，降低炎性細(xì)胞因子的質(zhì)量濃度，提高腎功能，值得臨床推廣與應(yīng)用.