妊娠合并新型冠狀病毒肺炎的藥物治療

何安東, 周藝璇, 李瑞滿

(暨南大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院/附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東 廣州 510630)

2019年12月湖北武漢出現(xiàn)新型冠狀病毒感染現(xiàn)象，國(guó)際病毒分類委員會(huì)把這種病毒命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)”[1]，我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家衛(wèi)健委”)將這種病毒引起的肺炎命名為“新型冠狀病毒肺炎”，并修訂其英文名稱為“Corona Virus Disease 2019, COVID-19”，與世界衛(wèi)生組織命名保持一致[2].截至北京時(shí)間2020年4月1日0時(shí)，我國(guó)現(xiàn)有確診病例3 048例(其中重癥病例528例)，累計(jì)確診病例82 601例，累計(jì)境外輸入確診病例771例，累計(jì)治愈病例76 239例，累計(jì)死亡病例3 314例；全球現(xiàn)有確診病例599 160例，累計(jì)確診病例798 818例，累計(jì)治愈病例160 513例，累計(jì)死亡病例39 145例[3].COVID-19具有人群普遍易感性[4]，作為特殊人群的孕產(chǎn)婦同屬易感人群，妊娠合并COVID-19病例亦偶有報(bào)道[5].目前尚不清楚COVID-19對(duì)孕產(chǎn)婦的具體影響如何，但從既往應(yīng)對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)的經(jīng)驗(yàn)中可知，孕產(chǎn)婦若感染冠狀病毒，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，且有可能出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局[6-7]，應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注.目前可用于治療COVID-19的常規(guī)藥物包括洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、干擾素等[4]，但部分藥物(如利巴韋林)若在妊娠期間使用，則可能會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形等不良后果[8]，需格外慎重.近來(lái)，專家、學(xué)者們已陸續(xù)發(fā)表了相關(guān)診療建議[9-11]或臨床研究[5]，初步總結(jié)了妊娠合并COVID-19的臨床特征及診療經(jīng)驗(yàn)，然而目前尚缺乏針對(duì)藥物治療方面的報(bào)道，本研究從SARS-CoV-2及COVID-19的特點(diǎn)、COVID-19藥物治療概況和妊娠合并COVID-19藥物治療等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，以期為妊娠合并COVID-19的治療及進(jìn)一步研究提供參考.

1 SARS-CoV-2和COVID-19概述

SARS-CoV-2是一種有包膜、顆粒呈圓形或橢圓形、直徑60～140 nm的β屬冠狀病毒[4].冠狀病毒屬于單股正鏈RNA病毒，其宿主包括人類、鳥(niǎo)類、駱駝、蝙蝠等，此前發(fā)現(xiàn)的人類冠狀病毒共有6種：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV，SARS-CoV-2則屬于目前為止的第7種人類冠狀病毒[7].目前研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與此前蝙蝠來(lái)源的SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性為88%，而與SARS-CoV、MERS-CoV的同源性分別約為79%、50%，其基因特征與SARS-CoV、MERS-CoV有明顯差異[4,12].SARS-CoV-2的傳染性極強(qiáng)，可通過(guò)呼吸道飛沫、密切接觸傳播，在相對(duì)封閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠時(shí)還可能經(jīng)氣溶膠傳播，并且還有通過(guò)糞便或尿液造成的氣溶膠或接觸傳播的可能[4].COVID-19患者可出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、乏力等癥狀，重癥者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、出凝血功能障礙、多器官功能障礙甚至死亡等嚴(yán)重后果[4].基于對(duì)COVID-19的病原、流行病學(xué)、臨床特征等特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，我國(guó)于2020年1月將其定為乙類傳染病，但按照甲類傳染病管理[13].

2 藥物治療概述

2.1 人類冠狀病毒肺炎藥物治療

目前尚缺乏治療人類冠狀病毒肺炎的特效藥，臨床實(shí)踐中以對(duì)癥支持治療為主，并輔以多種藥物治療[14].國(guó)內(nèi)外研究人員一直致力于治療人類冠狀病毒肺炎藥物的研究，目前發(fā)現(xiàn)S蛋白、3CLpro等在人類冠狀病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[15-16]，基于這些重要蛋白靶點(diǎn)，學(xué)者們已摸索、總結(jié)出一系列潛在治療藥物，包括：宿主蛋白酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、單克隆或多克隆抗體、干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋等，但其療效及安全性均有待進(jìn)一步研究.在疫苗方面，目前存在滅活病毒疫苗、減毒活疫苗、病毒載體疫苗、亞單位疫苗及DNA疫苗等多種研發(fā)策略，但尚無(wú)獲得批準(zhǔn)的抗人類冠狀病毒疫苗[14].

2.2 COVID-19的藥物治療

與此前的人類冠狀病毒肺炎一樣，目前尚無(wú)特異性藥物用于治療COVID-19.本次疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布了多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱為《方案》)，對(duì)COVID-19的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療等各方面進(jìn)行更新、總結(jié).其中，可試用于治療COVID-19的藥物總結(jié)如下.

2.2.1 抗病毒藥物

每一版《方案》均推薦了試用于治療COVID-19的抗病毒藥物，并且不斷補(bǔ)充、完善，具體見(jiàn)表1.最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡(jiǎn)稱為第七版《方案》)[4]指出，不建議同時(shí)使用3種及以上抗病毒藥物，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了“要注意上述藥物的不良反應(yīng)、禁忌證(如患有心臟疾病者禁用氯喹)以及與其他藥物的相互作用等問(wèn)題”.

表1 國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦的抗病毒藥物

瑞德西韋也是一種抗病毒藥物，雖然未在《方案》的推薦藥物中，但因?yàn)樗驯怀醪阶C明在體外對(duì)SARS-CoV-2具有抑制作用[17]以及被用于治療美國(guó)首例COVID-19患者且取得良好療效而備受關(guān)注.美國(guó)首例確診COVID-19患者在入院后接受退熱、止咳、吸氧及抗感染等治療后，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，入院第7天晚上開(kāi)始靜脈注射瑞德西韋，并停用抗菌藥物；入院第8天患者癥狀較前明顯緩解，并且未觀察到瑞德西韋相關(guān)的不良反應(yīng)[18].目前我國(guó)正在進(jìn)行兩項(xiàng)瑞德西韋治療COVID-19的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別納入輕/中度及重度COVID-19患者，其編號(hào)分別為NCT04252664、NCT04257656[19-20]，將對(duì)瑞德西韋治療COVID-19的有效性及安全性作出重要的評(píng)估.

值得關(guān)注的是，近來(lái)發(fā)表的《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[21]與國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的診療方案有一定的不同之處，其中在抗病毒藥物治療方面提出了以下新觀點(diǎn)：(1)硫酸羥氯喹可試用于治療COVID-19，且副作用少于磷酸氯喹；(2)干擾素類藥物首選干擾素κ；(3)患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰后應(yīng)及時(shí)停用抗病毒藥物；(4)所有抗病毒治療藥物的療效尚有待進(jìn)一步臨床研究來(lái)評(píng)估等.

2.2.2 其他藥物

除了抗病毒藥物之外，尚有其他藥物可試用于治療COVID-19.在第七版《方案》中，抗菌藥物被推薦用于一般治療，并指出要避免盲目或不恰當(dāng)使用；而對(duì)于重型、危重型病例，推薦的藥物包括：(1)糖皮質(zhì)激素：適用于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活的患者；(2)托珠單抗：可試用于雙肺廣泛病變者及重型患者且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平升高者，但需注意過(guò)敏反應(yīng)，禁用于伴有結(jié)核等活動(dòng)性感染者；(3)丙種球蛋白：可酌情用于重型、危重型兒童病例.值得注意的是，盡管免疫球蛋白可在一定程度上提高人體免疫力，并有部分使用免疫球蛋白治療冠狀病毒感染的病例報(bào)告[22]，但目前尚缺乏明確的證據(jù)表明免疫球蛋白對(duì)COVID-19具有預(yù)防或治療效果.此外，第七版《方案》推薦了中醫(yī)治療，按照中醫(yī)理論將COVID-19劃分為醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療期(確診病例)，并根據(jù)疾病的不同分期及病情輕重(輕型、普通型、重型、危重型、恢復(fù)期)等分別推薦了不同的中藥方劑，例如清肺排毒湯可用于輕型、普通型、重型患者，在危重型患者救治中也可結(jié)合實(shí)際情況合理使用，但這些中藥的臨床療效及安全性亦尚需進(jìn)一步考證.

3 妊娠合并COVID-19的藥物治療

目前妊娠合并COVID-19的相關(guān)研究相對(duì)較少，基于有限的資料，第七版《方案》指出，患有COVID-19的孕產(chǎn)婦的臨床過(guò)程與同齡患者相似.SARS、MERS的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患有冠狀病毒肺炎的孕產(chǎn)婦可出現(xiàn)腎衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可出現(xiàn)死亡；也可出現(xiàn)自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死胎等不良妊娠結(jié)局[7].ZHU等[5]對(duì)9例妊娠合并COVID-19進(jìn)行了臨床分析，發(fā)現(xiàn)孕婦可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等癥狀，并可發(fā)生羊水過(guò)多或過(guò)少、胎兒窘迫、早產(chǎn)等.然而目前尚缺乏足夠證據(jù)表明COVID-19存在宮內(nèi)垂直傳播[23].

妊娠期間的用藥問(wèn)題一直備受關(guān)注，了解妊娠對(duì)藥物代謝的影響以及妊娠期間用藥的安全性有助于指導(dǎo)妊娠合并COVID-19的藥物治療.據(jù)報(bào)道，妊娠期間藥物代謝動(dòng)力學(xué)可發(fā)生以下變化：較高水平的孕激素可減弱胃腸動(dòng)力，導(dǎo)致口服藥物吸收延遲；血容量及心輸出量增加使血漿蛋白稀釋，導(dǎo)致藥物與血漿蛋白的結(jié)合減少；血容量的增加還可增加腎小球?yàn)V過(guò)率，從而增強(qiáng)藥物的排泄；此外，妊娠可能對(duì)藥物的肝代謝有一定影響，具體機(jī)制尚未完全明確，可能與妊娠期間增加的激素(包括雌激素、孕激素、胎盤生長(zhǎng)素、催乳素等)影響藥物代謝酶有關(guān)[24].在藥物安全方面，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)將妊娠期藥物安全性從高到低分為A、B、C、D、X 5個(gè)等級(jí)[25],具體見(jiàn)表2.ZHANG等[26]研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)約有十分之一的孕婦在妊娠期間使用過(guò)一種或一種以上藥物，其中部分孕婦使用過(guò)D或X類的藥物，表明我國(guó)部分孕產(chǎn)婦對(duì)藥物的安全性缺乏充分了解，因此應(yīng)更加重視妊娠期用藥的安全問(wèn)題,以降低胎兒畸形等不良事件的發(fā)生率.

表2 FDA妊娠期藥物安全分類

與其他人群一致，目前尚無(wú)特效藥物用于治療妊娠合并COVID-19，其治療原則為：嚴(yán)格做好隔離的同時(shí)給予對(duì)癥支持治療，對(duì)于危重癥者應(yīng)進(jìn)行感染科、ICU、產(chǎn)科等多學(xué)科聯(lián)合治療；此外，應(yīng)注意動(dòng)態(tài)觀察胎兒情況[9,11].在藥物治療方面，相關(guān)診療建議[10]指出“遵循母兒安全用藥原則，無(wú)任何不適癥狀，無(wú)CT結(jié)果者，不用藥”.與前面其他版本比較，第七版《方案》不僅新增了“妊娠合并重型或危重型患者應(yīng)積極終止妊娠，剖腹產(chǎn)為首選”這一原則，還新增了“對(duì)孕產(chǎn)婦患者的治療應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對(duì)胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進(jìn)行治療的問(wèn)題，并知情告知”的原則.現(xiàn)參照第七版《方案》中普通人群的藥物治療，結(jié)合其他相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]，對(duì)目前可試用、需慎用以及禁用于治療妊娠合并COVID-19的藥物進(jìn)行討論、總結(jié)，以供其他學(xué)者參考.

3.1 抗病毒藥物

3.1.1 洛匹那韋/利托那韋(可試用)

洛匹那韋是人類免疫缺陷病毒-1(human immunodeficiency virus 1,HIV-1)的蛋白酶抑制劑，與利托那韋合用時(shí)其藥物代謝半衰期可增加，一般用于HIV-1感染的治療，此前已被嘗試用于治療MERS-CoV等冠狀病毒引起的肺炎[27].常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、胃腸道紊亂、惡心、嘔吐等[28].此類藥物在FDA藥物安全等級(jí)中屬于C級(jí)，目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)人類胎兒有明顯致畸性，權(quán)衡利弊后可考慮用于治療COVID-19孕產(chǎn)婦，建議每次2粒(每粒含洛匹那韋200 mg、利托那韋50 mg)，每日2次[9].

3.1.2 α-干擾素(慎用)

α-干擾素具有廣譜抗病毒作用，可抑制病毒復(fù)制和蛋白質(zhì)合成.建議霧化吸入(成人每次500萬(wàn)U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次)[9].目前干擾素氣道給藥的安全性研究較少，皮下或肌注的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括流感樣癥候群、骨髓抑制、失眠等[28].研究發(fā)現(xiàn)其可抑制胎盤滋養(yǎng)層干細(xì)胞的發(fā)育潛能，在孕早期使用有阻礙胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)[29]，因此應(yīng)盡量避免在孕早期使用，如必須使用時(shí)應(yīng)充分告知其風(fēng)險(xiǎn)[9].

3.1.3 奧司他韋(慎用)

目前尚無(wú)證據(jù)表明妊娠期間使用奧司他韋會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、出生缺陷等不良結(jié)局[30]，在妊娠用藥安全等級(jí)中屬于C類.奧司他韋在本次疫情早期時(shí)較為常用，推薦用法為75 mg/次，1次/d[10]，然而其作用機(jī)制為抑制神經(jīng)氨酸酶[30]，目前尚無(wú)明確證據(jù)表明其對(duì)妊娠合并COVID-19有效，應(yīng)慎重使用.

3.1.4 利巴韋林(禁用)

利巴韋林對(duì)RNA及DNA病毒均有抑制作用，目前被推薦用于COVID-19一般人群的治療[4].利巴韋林可能會(huì)破壞人的紅細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解，因此其主要不良反應(yīng)之一是溶血，但發(fā)生率與藥物劑量及個(gè)體差異有關(guān)，減量或停用藥物后即可好轉(zhuǎn)[28]；另一方面，利巴韋林可能具有致畸作用，盡管目前這種作用尚不完全明確，但仍禁用于妊娠期婦女，并且妊娠前6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免使用[8].

3.2 抗菌藥物(部分可試用)

第七版《方案》指出，應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，特別是聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗菌藥物.《妊娠期與產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專家建議》[9]指出，有繼發(fā)細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)應(yīng)及時(shí)使用抗菌藥物，且應(yīng)盡量選擇對(duì)胎兒影響小的藥物，并注意根據(jù)藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整藥物方案.頭孢曲松鈉(2 g/次，1次/d)或阿奇霉素(0.5 g/d)均屬于妊娠用藥安全等級(jí)B類藥物，可試用于治療伴有細(xì)菌感染的COVID-19孕婦[10].

3.3 激素(慎用)

第七版《方案》指出，可根據(jù)患者具體情況進(jìn)行短期(3～5 d)、小劑量(相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/kg/d)使用糖皮質(zhì)激素.盡管糖皮質(zhì)激素是胎兒發(fā)育所必需的物質(zhì)之一，而且大部分會(huì)被胎盤屏障所滅活，但過(guò)量使用時(shí)被認(rèn)為是不利于母胎健康的[31]，因此合適的劑量非常重要.此外，Bandoli等[32]的Meta分析結(jié)果提示，尚無(wú)明確證據(jù)表明妊娠期使用糖皮質(zhì)激素與子癇、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)等不良結(jié)局有關(guān)，但仍需更多數(shù)據(jù)來(lái)表明糖皮質(zhì)激素對(duì)COVID-19孕婦及其胎兒的影響，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用.

3.4 對(duì)乙酰氨基酚(慎用)

對(duì)乙酰氨基酚可通過(guò)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶等機(jī)制來(lái)產(chǎn)生解熱作用，它在FDA妊娠藥物安全等級(jí)中屬于B類，然而當(dāng)COVID-19孕婦出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)樵衅谑褂迷撍幙赡芘c子代缺陷多動(dòng)障礙以及神經(jīng)發(fā)育不良有一定關(guān)聯(lián)[33-34]，但Ystrom等[35]研究表明孕期短期使用對(duì)乙酰氨基酚與子代缺陷多動(dòng)障礙關(guān)聯(lián)不大，而長(zhǎng)期使用時(shí)該關(guān)聯(lián)性明顯增加.

3.5 中醫(yī)藥(慎用)

《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》[36]明確表示“要在醫(yī)療救治工作中積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合”.《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[37]首次提出COVID-19屬于中醫(yī)疫病范疇，其基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、毒、淤”，并指出各地應(yīng)根據(jù)病情、氣候特點(diǎn)及不同體質(zhì)等進(jìn)行辨證論治.但中醫(yī)藥對(duì)于妊娠合并COVID-19的療效及其對(duì)母胎的安全性均有待進(jìn)一步研究，應(yīng)謹(jǐn)慎使用.

4 結(jié)語(yǔ)

截至北京時(shí)間2020年4月1日，我國(guó)本土COVID-19疫情已經(jīng)得到明顯控制，但仍需警惕境外輸入病例的現(xiàn)象，孕產(chǎn)婦更應(yīng)做好充分的預(yù)防措施.目前尚未發(fā)現(xiàn)COVID-19的特效藥，洛匹那韋/利托那韋、部分抗生素、中藥、激素等被嘗試用于治療COVID-19，其中激素治療講究“合適的患者、合適的時(shí)機(jī)、合適的劑量、合適的療程”等原則.若孕產(chǎn)婦合并COVID-19，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行隔離，并在多學(xué)科合作下給予治療.目前妊娠合并COVID-19的病例并不多，相關(guān)藥物治療的研究也比較有限，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉妊娠對(duì)藥物代謝的影響及妊娠期間用藥的安全原則，在試用部分抗病毒藥物或抗菌藥物前應(yīng)充分告知孕婦及其家屬相關(guān)風(fēng)險(xiǎn).廣大醫(yī)務(wù)人員需要在后續(xù)的臨床實(shí)踐中繼續(xù)留意收集妊娠合并COVID-19的病例，并總結(jié)不同藥物的療效及對(duì)母胎的安全性，同時(shí)繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究.