阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌的有效性和安全性分析

陳金虹 張 燕 魯小敏

中晚期食管癌的主要治療方法是放化療和分子靶向治療[1]。研究顯示阿帕替尼可以通過抑制VEGFR-2(血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2)從而影響酪氨酸激酶活性，目前臨床上阿帕替尼在抑制肝癌及胃癌中抑制新生血管方面療效顯著[2]。替吉奧作為臨床常用的抗腫瘤藥物，屬于氟尿嘧啶衍生物類，其主要成分包括吉美嘧啶、奧替拉西及替加，前兩者屬于生化調(diào)節(jié)劑，后者經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶從而發(fā)揮抗腫瘤效果[3]。此次研究探討阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌的有效性和安全性，為食管癌的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年6月至2019年6月我院食管癌患者86例，其中男性49例，女性37例，年齡21～85歲，平均年齡(60.45±2.21)歲，所有患者均為原發(fā)性食管癌，術后病理診斷為食管鱗狀細胞癌。所有患者治療前均經(jīng)過全面檢查，包括血液方面及影像學檢查，同時滿足下述標準：①根據(jù)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期且既往沒有接受過放化療；②采用CT、MRI等研究方法測量腫瘤變化，根據(jù)RECIST實體瘤的臨床療效評估療效[4]；③重要臟器基本正常，可以耐受化療；④KPS(卡氏行為狀態(tài))評分≥60分；ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0～2分[5]；⑤預計生存期大于3個月，且神志清楚，治療依從性滿意。納入患者根據(jù)治療方案不同，分為對照組(43例)及觀察組(43例)，對照組采用阿帕替尼治療，觀察組采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義，具有臨床可比性(表1)。本研究納入患者均簽署了知情同意書且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。

表1 兩組一般臨床資料分析

1.2 治療方法

全面評估后，對照組予以阿帕替尼治療(每日一次，每次500 mg)，如果治療期間出現(xiàn)嚴重的副反應，可以暫停治療或者減量至250 mg；觀察組在對照組的基礎上予以替吉奧治療(體表面積<1.25 m2，每次40 mg，每日2次；體表面積1.25～1.5 m2，每次50 mg，每日2次；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg，每日2次)，治療4周后評估兩組的臨床療效、不良反應、KPS評分生活質(zhì)量。

1.3 臨床評判標準

1.3.1 RECIST實體瘤臨床療效評估標準 ①完全緩解(CR)：腫塊與臨床癥狀消失；②部分緩解(PR)：癥狀緩解明顯，腫塊縮小>1/3；③穩(wěn)定(SD)：緩解明顯，腫塊縮小介于1/5～1/3；④進展(PD)：癥狀未緩解，腫塊縮小<1/5。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應發(fā)生情況 參照WHO 分度標準，如下：Ⅰ級：輕微反應；Ⅱ級:中度，可耐受；Ⅲ級:重度，難以耐受；Ⅳ級:劇烈反應，完全無法耐受[6]。

1.3.3 KPS評分生活質(zhì)量 ①改善：增加超過10分；②下降：下降超過10分；③穩(wěn)定：介于改善和下降之間。改善和穩(wěn)定的綜合為生活質(zhì)量滿意。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19.0分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 持續(xù)治療4周后兩組患者臨床療效比較

治療4周后，對照組CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR為4.7%，DCR為76.7%。觀察組CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR為18.6%，DCR為93.0%。觀察組的ORR、DCR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 持續(xù)治療4周后兩組患者臨床療效比較

2.2 不良反應發(fā)生情況

兩組不良反應發(fā)生情況(包括蛋白尿，食管炎，白細胞下降，貧血，高血壓，消化道反應，出血，肝功能損傷比較)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況比較/例

2.3 持續(xù)治療4周后兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較

對照組患者持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善7例，生活質(zhì)量穩(wěn)定22例，生活質(zhì)量下降14例，生活質(zhì)量滿意29例；觀察組持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善10例，生活質(zhì)量穩(wěn)定30例，生活質(zhì)量下降3例，生活質(zhì)量滿意40例。兩組生活質(zhì)量滿意例數(shù)比較(χ2=0.887，P=0.003)，差異具有統(tǒng)計學意義，觀察組優(yōu)于對照組，見表4。

表4 持續(xù)治療4周后兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較/例

3 討論

因為臨床上診斷早期食管癌較困難，且缺乏特異性及敏感性高的指標，故大多數(shù)診斷時已經(jīng)處于中晚期，手術幾率較低，放療、化療及靶向治療是治療中晚期食管癌的首選治療。因為晚期食管癌患者的體質(zhì)較差，無法耐受高強度化療方案，故對于化療及靶向治療的要求越來越高，目前研究顯示血管生成治療及靶向治療是腫瘤治療的熱點[7-8]。

阿帕替尼作為臨床上常用的通過抗血管形成而抑制腫瘤的藥物，屬于通過抗VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑。阿帕替尼的主要作用機制是競爭性結合細胞的酪氨酸ATP結合位點，銅鼓抑制磷酸化，從而阻斷細胞的血管內(nèi)皮生長因子信號傳導，抑制生成血管，同時可以抑制血小板生成因子，從而抗腫瘤，并且96天內(nèi)可以代謝掉80%，安全性高[9-10]。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物類的抗腫瘤藥，不僅可以抑制腫瘤細胞增殖而且還可以抑制血管生成的[11-12]。因而阿帕替尼與替吉奧均具有抑制新生血管的作用，可通過有效抑制晚期食管癌患者腫瘤中血管生成達到抗腫瘤的目的。

此次研究證實，治療4周后，對照組CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR為4.7%，DCR為76.7%。觀察組CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR為18.6%，DCR為93.0%。觀察組的ORR，DCR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組不良反應發(fā)生情況比較，包括蛋白尿，食管炎，白細胞下降，貧血，高血壓，消化道反應，出血，肝功能損傷，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組患者持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善7例，生活質(zhì)量穩(wěn)定22例，生活質(zhì)量下降14例，生活質(zhì)量滿意29例；觀察組持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善10例，生活質(zhì)量穩(wěn)定30例，生活質(zhì)量下降3例，生活質(zhì)量滿意40例。兩組生活質(zhì)量滿意例數(shù)比較(χ2=0.887，P=0.003)，差異具有統(tǒng)計學意義，觀察組優(yōu)于對照組。提示阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌與單一采用阿帕替尼治療晚期食管癌相比，可明顯提高臨床療效與患者生活質(zhì)量(P<0.05)，但不會明顯增加患者治療期間的不良反應。因此，對于晚期食管癌患者應積極采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療的方案，以提高臨床療效。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌臨床效果顯著，值得臨床推廣應用。