定量血流分?jǐn)?shù)指導(dǎo)冠狀動脈外科血運(yùn)重建的研究

朱云鵬，朱嘉希，張 嵬，陳安清，王 哲，劉 俊，周 密，葉曉峰，涂圣賢，趙 強(qiáng)#

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科，上海 200025；2. 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室，上海 200032；3. 上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院Med-X 研究院，上海 200240

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦钱?dāng)今歐美國家死亡原因占比最高的疾病。國家心血管病中心發(fā)布的《2018 年中國心血管病報告》指出，我國冠心病現(xiàn)患人數(shù)約1 100 萬，死亡率為城市113.5/10 萬，農(nóng)村118.7/10萬，居死亡原因占比的第二位（僅次于腦血管?。1]。此外，冠心病常合并于其他結(jié)構(gòu)性心臟病出現(xiàn)?！?017 歐洲心血管協(xié)會/歐洲心胸外科協(xié)會瓣膜病管理指南》[2]指出，40%的瓣膜性心臟病患者合并有冠心病。既往指南指出，結(jié)構(gòu)性心臟病一旦需要手術(shù)干預(yù)治療，其合并的冠狀動脈病變往往需要術(shù)中同期處理，行冠狀動脈旁路移 植 術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），以 保證手術(shù)的整體圍術(shù)期安全性和遠(yuǎn)期療效[2-3]。但是，這一經(jīng)典認(rèn)知多是基于回顧性研究或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)，循證證據(jù)等級低（C 級證據(jù)），且這些合并的冠狀動脈病變程度評估均為單純的解剖學(xué)評價，即采用冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）目測法來評價冠狀動脈的狹窄程度。

近年來，隨著心肌血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）概念的提出和引入，對冠狀動脈病變的評估已從單純解剖學(xué)狹窄評價逐漸轉(zhuǎn)向針對心肌灌注改變的生理學(xué)、功能學(xué)評價[4-6]。在冠狀動脈介入治療領(lǐng)域，F(xiàn)FR 已被視為有創(chuàng)評估狹窄病變是否存在生理性缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，其指導(dǎo)的冠狀動脈介入治療有效改善了患者預(yù)后并降低了醫(yī)療成本[7]。顯而易見，F(xiàn)FR 在CABG 外科血運(yùn)重建領(lǐng)域的應(yīng)用必然令人期待。歐美專家近年來在該領(lǐng)域有了一些新的探索[8-11]，顯示出初步的價值，然而國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。目前，有國內(nèi)學(xué)者提出一種基于三維定量冠狀動脈造影計算FFR 的新方法，即定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）技術(shù)，經(jīng)過多項(xiàng)臨床驗(yàn)證[12-14]顯示出該技術(shù)具有精確、無創(chuàng)、便捷、低成本等優(yōu)點(diǎn)，得到了國內(nèi)外相關(guān)注冊部門的批準(zhǔn)后應(yīng)用于臨床。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科自2017年起，在國際上首次建立并應(yīng)用QFR 技術(shù)指導(dǎo)心臟外科手術(shù)中冠狀動脈血運(yùn)重建策略，隨后進(jìn)行了一系列的探索性臨床實(shí)踐，并應(yīng)用于擬行各類心臟外科手術(shù)的患者。本研究回顧總結(jié)相關(guān)患者的基線資料、手術(shù)數(shù)據(jù)及初步臨床結(jié)果，以探索QFR 指導(dǎo)外科血運(yùn)重建的可行性與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018 年1 月—2019 年6 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科行各類擇期心臟外科手術(shù)的患者，術(shù)前CAG 提示存在冠狀動脈中度以上狹窄病變（目測直徑狹窄≥50%），并根據(jù)造影數(shù)據(jù)資料進(jìn)一步完成QFR 分析。研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審批。

病例篩選流程見圖1，由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床需要提出分析請求，上傳造影數(shù)據(jù)至上海交通大學(xué)-博動醫(yī)學(xué)影像聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。臨床共提出124 例分析要求，其中82 例成功完成分析。

圖1 擇期心臟外科手術(shù)患者篩選流程圖Fig 1 Flow chart of selected cardiac surgery patients

1.2 CAG 和QFR 分析方法

1.2.1 CAG 采用Jenkins 法對患者進(jìn)行CAG 檢查。冠狀動脈血管狹窄解剖學(xué)評價采用目測法，記錄該血管段狹窄最嚴(yán)重處的程度。為保證QFR 的分析質(zhì)量，目標(biāo)CAG 體位的推薦見表1。

表1 目標(biāo)CAG 體位推薦表Tab 1 Optimal projection position for coronary angiography

1.2.2 QFR 分析 QFR 計算在上海交通大學(xué)-博動醫(yī)學(xué)影像聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，使用博動醫(yī)學(xué)影像科技（上海）有限公司自主研發(fā)的定量血流分?jǐn)?shù)測量AngioPlus 系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)快速血管三維重建與QFR 計算。該系統(tǒng)用于測量目標(biāo)血管的尺寸與狹窄程度，計算出目標(biāo)血管每個位置處的QFR 數(shù)值。本研究以潛在CABG 靶點(diǎn)處的血管QFR 值為最終分析結(jié)果。

參照目前學(xué)界通用的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）標(biāo)準(zhǔn)和國外學(xué)界對CABG 的同類研究結(jié)果[7-11]，沿用QFR 值0.8 為臨床決策的界值。QFR ≤0.8 判斷為陽性，提示存在冠狀動脈病變導(dǎo)致的心肌缺血；QFR＞0.8 判斷為陰性，提示不存在冠狀動脈病變導(dǎo)致的心肌缺血。

1.3 手術(shù)決策

以QFR 值為依據(jù)判斷是否同期行CABG。QFR 為陽性，建議對靶血管進(jìn)行CABG 血運(yùn)重建；QFR 為陰性，則不建議進(jìn)行CABG 血運(yùn)重建。最終由外科醫(yī)師根據(jù)QFR的分析結(jié)果，綜合考慮患者基線特征、手術(shù)復(fù)雜程度和風(fēng)險來制定手術(shù)方案。

1.4 觀察終點(diǎn)

本研究觀察終點(diǎn)主要包括術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)全因死亡、心肌梗死、腦卒中、非計劃冠狀動脈血運(yùn)重建和新發(fā)腎功能衰竭需要血液透析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0 進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。定量資料采用±s表示，定性資料用n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

82 例 患 者 年 齡 范 圍 為41 ～82 歲， 平 均 年 齡（65.0±7.1）歲，其中38 例（46.3%）為女性。患者共計有174 支冠狀動脈納入統(tǒng)計分析。患者基線特征見表2。

表2 接受QFR 分析的患者基線特征Tab 2 Baseline characteristics of QFR-analyzed patients

2.2 QFR 分析結(jié)果

124 例嘗試進(jìn)行QFR 分析的患者中42 例無法完成分析，失敗的原因主要為CAG 資料不符合QFR 分析要求，包括造影體位不規(guī)范26 例，造影劑充盈不充分16 例。納入QFR 分析的82 例患者共計174 支經(jīng)造影后提示直徑狹窄≥50%（目測法），病變冠狀動脈均接受了QFR 分析。174 支病變冠狀動脈血管中，有53 支血管（30.5%）為 陽 性（QFR ≤0.8）， 其 余121 支（69.5%） 為 陰 性（QFR＞0.8）。病變冠狀動脈血管目測狹窄程度與QFR 值之間的關(guān)聯(lián)分析見表3。直徑狹窄50%～69%的病變冠狀動脈血管中，6.7%為陽性；直徑狹窄70%～89%的病變冠狀動脈血管中，44.9%為陽性；而直徑狹窄≥90%的病變冠狀動脈血管中，100%為陽性。病變冠狀動脈血管分布區(qū)域與對應(yīng)的QFR 值見表3?？梢姡敖抵В╨eft anterior descending coronary artery，LAD）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，39.5%為陽性；回旋支（left circumflex artery，LCX）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，28.6%為陽性；而右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，17.6%為陽性。本組研究的病變冠狀動脈血管無左主干病變。

表3 病變冠狀動脈血管狹窄程度、分布與QFR 值Tab 3 Severity or territory of diseased coronary artery and QFR results

2.3 手術(shù)策略結(jié)果

在53 支QFR ≤0.8 的陽性病變冠狀動脈血管中，有52 支進(jìn)行了CABG 血運(yùn)重建，而1 支未行CABG 血運(yùn)重建，與QFR 分析結(jié)果相符率98.1%；在121 支QFR＞0.8的陰性病變冠狀動脈血管中，有12 支進(jìn)行了CABG 血運(yùn)重建，而109 支未行CABG 血運(yùn)重建，與QFR 分析結(jié)果相符率90.1%。82 例患者原計劃均需行單純CABG 或原發(fā)病心臟手術(shù)同期合并CABG，但血運(yùn)重建策略經(jīng)過QRF 指導(dǎo)后，39 例（47.6%）依然遵循原手術(shù)計劃，43例（52.4%）改變了計劃未行CABG。33 例原計劃單純CABG 的患者中，15 例（15/33，45.5%）免于手術(shù)，行藥物保守治療并出院隨訪。37 例涉及瓣膜病手術(shù)中， 17 例（17/37，45.9%）進(jìn)行了瓣膜+CABG 復(fù)合手術(shù)，而其余20 例（20/37，54.1%）改變計劃進(jìn)行了單純瓣膜手術(shù)。經(jīng)過QFR 分析后術(shù)式改變情況見表4。

表4 QFR 分析對手術(shù)術(shù)式選擇的影響Tab 4 Influence of QFR results on choice of surgical procedure

2.4 圍術(shù)期臨床結(jié)果

15 例免于手術(shù)的患者在30 d 內(nèi)未見終點(diǎn)事件。接受手術(shù)的67 例患者中術(shù)后30 d 內(nèi)全因死亡2 例（2/67，3.0%），其中1 例QFR 陽性，進(jìn)行了瓣膜+CABG 復(fù)合手術(shù)，主要死因?yàn)樾g(shù)后腦卒中；另1 例QFR 陰性，但仍進(jìn)行了瓣膜+CABG 復(fù)合手術(shù)，主要死因?yàn)樾g(shù)后呼吸衰竭（低氧血癥）。圍術(shù)期心肌梗死1 例（1.5%），QFR 陽性，進(jìn)行了瓣膜+CABG 復(fù)合手術(shù)，心肌梗死未致死，康復(fù)出院。腦卒中1 例（1.5%），即前述死亡病例之一。新發(fā)腎功能衰竭行血透治療4 例（6.0%），3 例未致死（1 例為QFR 陽性行單純CABG，2 例為QFR 陰性行單純瓣膜手術(shù)），另1 例最終死亡，即前述死亡病例之一。未觀察到非計劃再次血運(yùn)重建。綜上累計發(fā)生復(fù)合主要不良臨床事件6 例（6/67，9.0%）。

3 討論

冠心病日益成為我國衛(wèi)生健康的最大負(fù)擔(dān)之一，生活方式的改變和規(guī)范藥物治療是治療的基石，存在心肌缺血時血運(yùn)重建是有效的治療手段。作為冠狀動脈血運(yùn)重建的經(jīng)典方式之一，CABG 術(shù)可以改善患者遠(yuǎn)期生存和生活質(zhì)量，是復(fù)雜冠狀動脈病變血運(yùn)重建治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)伴隨著創(chuàng)傷和相對較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何精準(zhǔn)地識別真正存在缺血干預(yù)臨床價值的冠狀動脈病變，選擇合適靶血管、橋血管來完成外科CABG 血運(yùn)重建，在臨床實(shí)踐中尤其重要。

FFR 已被證實(shí)是評價冠狀動脈功能性狹窄的可靠指標(biāo)。經(jīng)典的FFR 定義是指通過腺苷或三磷酸腺苷誘導(dǎo)冠狀動脈最大充血狀態(tài)時，計算壓力導(dǎo)絲測得冠狀動脈某狹窄遠(yuǎn)端的壓力（Pd）與主動脈根部壓力（Pa）的比值，其正常值均為1.0。通常認(rèn)為FFR ≤0.8 提示該病變引起明顯心肌缺血，具有血運(yùn)重建干預(yù)意義；而FFR＞0.8則提示該病變不引起明顯心肌缺血，尚無需血運(yùn)重建干預(yù)[7-11]。多項(xiàng)大型國際多中心臨床研究[15-18]證實(shí)，與常規(guī)CAG 指導(dǎo)的PCI 相比，F(xiàn)FR 指導(dǎo)的PCI 可減少不必要的支架植入且顯著改善臨床預(yù)后。因此，F(xiàn)FR 被視為評估冠狀動脈狹窄病變是否存在生理性缺血的金標(biāo)準(zhǔn)而被指南推薦（Ⅰ類）。盡管如此，用冠狀動脈導(dǎo)管/壓力導(dǎo)絲法測量FFR 這項(xiàng)有創(chuàng)的功能學(xué)評估技術(shù)目前在我國的臨床應(yīng)用尚未普及（使用比例＜1%）。該技術(shù)的有創(chuàng)傷害、昂貴的壓力導(dǎo)絲成本、部分彎曲成角的病變操作難度，以及較長的測量時間等因素在很大程度上制約了其臨床推廣。在這樣的背景下，國內(nèi)學(xué)者提出一種無創(chuàng)的，基于三維定量冠狀動脈造影計算FFR 的新方法，即QFR。前期系列臨床研究已驗(yàn)證了該方法判斷中度狹窄的冠狀動脈脈病變是否導(dǎo)致功能性心肌缺血的準(zhǔn)確度[12-14]，并已得到了國內(nèi)外相關(guān)注冊部門的批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。本研究借助QFR 技術(shù)，無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)地評估FFR，提出“精準(zhǔn)化外科CABG 血運(yùn)重建策略”的概念，以期在完成確實(shí)必要的CABG 同時，減少不必要的CABG干預(yù)，從而進(jìn)一步改善近期和遠(yuǎn)期療效，同時節(jié)約醫(yī)療 資源。

本組82 例患者中，入院主要診斷“冠心病”33 例（占40.2%），“原發(fā)性瓣膜性心臟病”37 例（占45.1%），基本與本中心日常收治病種的比例一致。在FFR 指導(dǎo)單純CABG 領(lǐng)域，目前已有研究[19]（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT02477371）報道了FFR 指導(dǎo)與傳統(tǒng)造影指導(dǎo)的比較結(jié)果，但2 種策略在術(shù)后6 個月時橋血管與臨床結(jié)局均未見顯著差異。于是，學(xué)界將FFR 指導(dǎo)的研究探索擴(kuò)展到了其他病種和術(shù)式，如最常見的瓣膜病合并冠狀動脈病變，以期FFR 指導(dǎo)減少不必要的CABG，簡化術(shù)式，改善臨床結(jié)局。目前有國外發(fā)起的SAVE-IT（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT02173860）和本中心發(fā)起的FAVOR IV-QVAS 研究（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT03977129）2 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)正在這個領(lǐng)域進(jìn)行探索。

本組病例174 支病變冠狀動脈血管，整體QFR 分析結(jié)果顯示約30%為陽性（QFR ≤0.8），70%為陰性（QFR＞0.8）。其中狹窄50%～69%的病變血管中，陽性率約為7%；狹窄70%～89%的病變血管中，陽性率約為45%；而狹窄≥90%的病變血管中，陽性率為100%。這些數(shù)據(jù)與既往的研究報道[12-14]基本一致，一方面提示臨床上確實(shí)存在相當(dāng)比例的冠狀動脈“臨界病變”（狹窄50%～89%），其功能學(xué)結(jié)果值得進(jìn)一步探究，以避免過度血運(yùn)重建治療；另一方面，狹窄≥90%的“重度病變”血管似乎均為陽性，提示全部需要血運(yùn)重建，這也與目前的歐美指南推薦一致[16]。同時值得注意，本組病例中前降支區(qū)域的病變血管陽性率最高，這也與FFR 理論一致，即相同程度的狹窄病變，病變血管的供血范圍越大 （前降支供應(yīng)區(qū)域最大），相應(yīng)的FFR 值越低。

本組病例為非干預(yù)性研究，故并非按照QFR 分析結(jié)果機(jī)械制定并強(qiáng)制執(zhí)行手術(shù)策略方案，而是由臨床醫(yī)師綜合考慮患者基線特征（術(shù)前風(fēng)險模型預(yù)測是中低危手術(shù)，還是高危手術(shù)）、同期手術(shù)術(shù)式（是簡單的單純CABG，還是合并同期復(fù)雜手術(shù)）、QFR 分析結(jié)果（以界值0.8 判斷）等因素，最終制定手術(shù)方案?？傮w是否行CABG 的手術(shù)干預(yù)方案與QFR 分析結(jié)果相符率為92.5%（陽性病變干預(yù)相符率98.1%，陰性病變干預(yù)相符率90.1%）。可見，手術(shù)醫(yī)師的臨床決策極大程度地參考了QFR 分析結(jié)果，對陽性病變尤甚。121 支陰性病變血管中，109 支未行CABG 血運(yùn)重建，對應(yīng)82 例患者中減少了43 例原本計劃的CABG，可見QFR 分析對手術(shù)方案的改變是相當(dāng)大的（43/82，52.4%）。出于臨床醫(yī)師的綜合考慮，依然有12 支陰性病變血管接受了CABG，符合現(xiàn)指南推薦的解剖血運(yùn)重建原則。值得注意的是有15 例患者最終因QFR 分析結(jié)果為陰性而免于任何心臟手術(shù)（均為原計劃CABG），經(jīng)藥物保守治療出院，節(jié)約了醫(yī)療資源，對這些患者的隨訪觀察正在繼續(xù)。

本組病例圍術(shù)期臨床結(jié)果初步表明QFR 指導(dǎo)策略是可行的。由于缺乏平行對照組數(shù)據(jù)，我們將國內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫中常見術(shù)式的數(shù)據(jù)列舉參照。接受手術(shù)的67 例患者中單純行CABG 18 例，30 d 內(nèi)全因死亡為0；中國心血管外科注冊登記研究（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）數(shù)據(jù)庫報道死亡率為1.9%～2.5%[20]；北美胸外科醫(yī)師協(xié)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）數(shù)據(jù)庫報道死亡率為1.8%～2.3%[21]。涉及瓣膜合并CABG 可能的手術(shù)37 例，30 d 內(nèi)全因死亡率為5.4%；STS 數(shù)據(jù)庫報道死亡率為3.0%～9.4%[21]。由于樣本量較小且缺乏基線可比的對照組，本研究未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)和推論。

本研究為回顧性、描述性的病例報道，存在方法學(xué)上的不足：①為單中心的病例報道，尚未推廣至多中心實(shí)踐。②沒有設(shè)置平行對照組進(jìn)行分析性研究。③數(shù)據(jù)來源于臨床真實(shí)資料，而非前瞻性設(shè)計，存在未遵循QFR 分析結(jié)果指導(dǎo)的情形。④研究病例的選擇性較高，限于QFR分析對造影質(zhì)量的要求和非強(qiáng)制的臨床實(shí)踐要求，僅部分潛在符合研究適應(yīng)范圍的病例最終完成了QFR 分析并納入了本研究。

綜上所述，本組病例中QFR 技術(shù)的應(yīng)用，改變了手術(shù)策略，減少了冠狀動脈血運(yùn)重建，簡化了手術(shù)方式。與CCSR 和STS 數(shù)據(jù)庫結(jié)果相比，初步臨床結(jié)果滿意，其臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步隨訪和前瞻性隨機(jī)證據(jù)的驗(yàn)證。

參·考·文·獻(xiàn)

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