兒童肥厚型心肌病患者左心室扭轉(zhuǎn)功能及收縮同步性的變化

姜遜渭，孫興華，張 晗，肖婷婷，張永為，謝利劍

上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一類以左心室肥厚尤其是室間隔非對稱性肥厚為特征的心肌疾病，兒童發(fā)病率為（0.03 ～0.05） /萬；該病也是兒童和青少年心源性猝死的常見原因之一[1-2]。HCM 是常見的遺傳性心血管疾病，目前已發(fā)現(xiàn)27 個(gè)與HCM 相關(guān)的致病基因[3]。該病的臨床癥狀差異大，部分患者無明顯癥狀，但有些患者的首發(fā)癥狀即為猝死[1]。兒童或青少年時(shí)期就被確診為HCM 的患者，其臨床癥狀普遍更重，預(yù)后更差，且常伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如左室流出道梗阻、心功能降低、快速或緩慢型心律失常等[4]。

目前兒童HCM 主要依賴超聲心動(dòng)圖確診及評(píng)估心功能，但對于無癥狀的兒童HCM 而言，傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖技術(shù)難以全面評(píng)估HCM 心功能的受累程度及病程發(fā)展，也缺少早期反映HCM 心功能受損的有效超聲學(xué)指標(biāo)[5]。二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖技術(shù)（two-dimension speckle tracking image echocardiography，2D-STI）是通過識(shí)別心肌回聲中穩(wěn)定的聲學(xué)斑點(diǎn)來追蹤心肌的運(yùn)動(dòng)軌跡，計(jì)算出整體或局部節(jié)段心肌應(yīng)變（strain）和位移，評(píng)價(jià)心肌的收縮和舒張功能。由于兒童HCM 特殊的病理結(jié)構(gòu)，本研究主要通過2D-STI，評(píng)價(jià)HCM 兒童左心室整體和局部扭轉(zhuǎn)、解旋功能，旨在發(fā)現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)的HCM 患兒和正常對照組在2D-STI 指標(biāo)上的差異，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診的HCM患兒29例 （2018 年10 月—2019 年3 月），診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)的《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[3]以及《小兒心肌病分類的建議和說明》[6]，排除先天性遺傳代謝性疾病、線粒體病、神經(jīng)肌肉疾病、畸形綜合征、系統(tǒng)性淀粉樣變性以及心臟血管瘤等疾病。根據(jù)HCM 患兒有無臨床癥狀（呼吸困難、暈厥、心悸、胸痛、胸悶乏力、心功能不全）分為2 組，無癥狀組（17 例）和有癥狀組（12 例）；再選取正常對照組兒童30 名（即為無相關(guān)心臟疾病的正常兒童）。本研究已通過上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有受試者直系家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集研究對象的一般情況，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體表面積（body surface area，BSA）和心率。用飛利浦IE-33 超聲機(jī)對所有研究對象常規(guī)行超聲心動(dòng)圖檢測，所有圖像存盤后在QLAB 10.5 工作站脫機(jī)處理，所有數(shù)據(jù)測量3 次并取平均值。通過QLAB 檢測研究對象的二維圖像分析。調(diào)整幀速頻率＞60 Hz，采集左心室長軸上的心尖四腔切面（apical four-chamber，AP4）、心尖三腔切面（apical three-chamber，AP3）和心尖兩腔切面（apical two-chamber，AP2）上的17 節(jié)段，以及左心室短軸上的二尖瓣環(huán)切面（mitral valve section）、乳突肌切面（papillary muscle section）和心尖段切面（apical section）上的16 節(jié)段的數(shù)據(jù)。使用2D-STI 測量左心室縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）、徑 向 應(yīng) 變（radial strain，RS）及圓周應(yīng)變（circumferential strain，CS）。

左心室心肌收縮期應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間定義為心電圖Q 波起點(diǎn)至應(yīng)變-時(shí)間曲線峰值的時(shí)間。左心室長軸3 個(gè)切面的17 節(jié)段的縱向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間（time to peak longitudinal strain，Tls）和左心室短軸3 個(gè)切面的16 節(jié)段的圓周應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間（time to peak circumferential strain，Tcs），以及縱向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間最大差值（maximum difference of peak time of longitudinal strain，Tls-dif）和圓周應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間最大差值（maximum difference of peak time of circumferential strain，Tcs-dif）由系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算，根據(jù)切面不同可細(xì)分為Tls-dif-4（AP4）、Tls-dif-3（AP3）、Tls-dif-2（AP2）和Tcs-dif-M（二尖瓣環(huán)切面）、Tcs-dif-P（乳突肌切面）、Tcs-dif-A（心尖段切面）[7]。標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間是計(jì)算各節(jié)段收縮期應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間占心動(dòng)周期的百分比；由于兒童不同年齡的心率變異較大，標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間可以減少心率對檢測結(jié)果的影響。

通過左心室短軸切面采集左心室心底部及心尖部扭轉(zhuǎn)的情況。由心尖往心底觀，順時(shí)針方向?yàn)樨?fù)，逆時(shí)針方向?yàn)檎ㄟ^QLAB 10.5 分別測量出心底部扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak rotation on basal plane，BP-Prot）、心尖部扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak rotation on apical plane，AP-Prot）以及心底部/ 心尖部的扭轉(zhuǎn)速度正、負(fù)向峰值。根據(jù)整體=心尖部-心底部，計(jì)算出左心室整體的扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak twist，Ptw）、扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間、扭轉(zhuǎn)速度正向峰值、扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值及解旋率（untwisting rate，Untw R）。其中Untw R=（主動(dòng)脈瓣關(guān)閉時(shí)左心室扭轉(zhuǎn)角度-二尖瓣開放時(shí)左心室扭轉(zhuǎn)角度） ÷主動(dòng)脈瓣關(guān)閉時(shí)左心室扭轉(zhuǎn)角度×100%÷等容舒張時(shí)間。

超聲圖像的脫機(jī)分析具有一定的主觀性，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。因此，本課題組在數(shù)據(jù)脫機(jī)分析部分采用雙人雙盲及單人前后對照測量，以減少組內(nèi)和組間偏倚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以x—±s表示，3 組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK 檢驗(yàn)。定性資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

一般資料分析的結(jié)果顯示，3 組的身高（P=0.036）和BSA（P=0.042）間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步行兩兩比較顯示，正常對照組的身高和BSA 均顯著高于有癥狀組（均P＜0.05），其他指標(biāo)在3 組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 3 組研究對象一般資料分析Tab 1 Analysis of general information among the three groups

2.2 左心室室壁運(yùn)動(dòng)分析

通過表2 和圖1 可發(fā)現(xiàn)，3 組對象在左心室不同應(yīng)變方向上的應(yīng)變率間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。2個(gè)HCM 組在LS 上表現(xiàn)為應(yīng)變率均較正常對照組顯著下降（均P＜0.05），在RS 和CS 上表現(xiàn)為應(yīng)變率顯著升高（均P＜0.05）；但無癥狀組和有癥狀組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 3 組研究對象左心室室壁運(yùn)動(dòng)的分析Tab 2 Analysis of left ventricular wall motions among the three groups

圖1 正常對照組和有癥狀組左心室CS 的2D-STI 圖像比較Fig 1 Comparison of 2D-STI images of left ventricular CS between the normal control group and the symptomatic HCM group

2.3 左心室收縮同步性分析

由表3 可見，3 組研究對象在左心室長軸及短軸6 個(gè)切面上的不同節(jié)段達(dá)峰時(shí)間最大差值間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），通過兩兩比較發(fā)現(xiàn)，有癥狀組均顯著高于正常對照組（均P＜0.05），而無癥狀組與正常對照組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無癥狀組與有癥狀組在除二尖瓣環(huán)切面外的其他5 個(gè)切面上差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。由圖2 發(fā)現(xiàn)，2 個(gè)HCM 組標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間在室間隔側(cè)明顯延長。

表3 3 組左心室收縮同步性分析Tab 3 Analysis of left ventricular systolic synchronization among the three groups

圖2 左心室收縮標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間在各室壁的分布Fig 2 Distribution of standardized systolic peak time of left ventricle in each wall

2.4 左心室扭轉(zhuǎn)功能分析

BP-Prot 在3 組研究對象間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.107），而AP-Prot 在3 組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。由圖3A 可見，左心室整體Ptw 在3 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），無癥狀組和有癥狀組均較正常對照組顯著升高（均P＜0.05），而2 個(gè)HCM 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.317）。無癥狀組和有癥狀組的整體扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間亦較正常對照組顯著延長（均P=0.000）（圖3B）。無癥狀組和有癥狀組的扭轉(zhuǎn)速度正向峰值均較正常對照組顯著增高，扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值則顯著降低（均P＜0.05）（圖3C）。然而在Untw R 方面，正常對照組顯著高于2 個(gè)HCM 組（均P=0.000），無癥狀組也顯著高于有癥狀組（P=0.006）（圖3D）。

圖3 3 組研究對象左心室扭轉(zhuǎn)功能分析Fig 3 Analysis of left ventricular torsion among the three groups

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀組患兒的身高和BSA 均顯著低于正常對照組，一方面可能與有癥狀組患兒的年齡較小有關(guān)；另一方面原因可能是有癥狀的HCM 患兒，心臟處于代償或者失代償狀態(tài)，心率往往會(huì)增快，部分患兒還存在心功能不全或者流出道梗阻的情況，生長發(fā)育會(huì)受到影響。本研究中無癥狀患兒的身高、體質(zhì)量等指標(biāo)與對照組無明顯差異，臨床上也發(fā)現(xiàn)無癥狀的HCM 患兒生長發(fā)育及一般情況普遍尚可，因此這部分患兒較難發(fā)現(xiàn)異常，漏診率較高。本研究中部分無癥狀HCM 患兒是因?yàn)榕紶柊l(fā)現(xiàn)心影增大、心臟雜音或者心電圖異常而行心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)的，另一部分則是因?yàn)榧易宄蓡T有心臟疾病或者其他遺傳性疾病而行心臟超聲檢查排查之后確診的。

2D-STI 可實(shí)時(shí)跟蹤不同幀頻間同一位置的心肌運(yùn)動(dòng)軌跡，準(zhǔn)確地評(píng)估心肌運(yùn)動(dòng)速度、應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)，從而可以更全面地評(píng)價(jià)心臟整體功能[8-9]。本研究分析得到2 組HCM 患兒的左心室LS 較正常對照組明顯下降，而RS及CS 較正常對照組顯著升高。但是Abozguia 等[10]和Shetty 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)成人非梗阻型肥厚型心肌?。╪onobstructive hypertrophic cardiomyopathy，HNCM）患者的LS、RS 及CS 均下降，且室間隔局部下降更為顯著。也有研究[12]發(fā)現(xiàn)，HCM 患者心肌肥厚明顯的節(jié)段應(yīng)變下降，而受累不明顯的節(jié)段（如CS 的節(jié)段）反而顯著增強(qiáng)。筆者認(rèn)為，這些研究結(jié)果的差異可能與疾病累及的心肌部位不同以及疾病發(fā)展的階段不同有關(guān)。此外，目前約60%的成年HCM 患者可檢測到明確的致病基因突變[1]，其中40%～60%為編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變[3]。筆者推測肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白基因突變可導(dǎo)致肌纖維收縮功能受損，從而出現(xiàn)代償性心肌肥厚和舒張功能障礙[13]。本研究的對象均為低年齡兒童，心肌的重塑和代償能力較成人強(qiáng)，正常節(jié)段的心肌代償性的收縮增強(qiáng)可以在一定程度上彌補(bǔ)受累節(jié)段的運(yùn)動(dòng)功能，再加之成人患者較多伴有心肌纖維化，心肌順應(yīng)性差，可能加劇了心肌收縮及舒張功能障礙[14]，所以在兒童及部分心肌順應(yīng)性尚可的成年患者中，受累不明顯的心肌節(jié)段的心肌應(yīng)變能力反而增強(qiáng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀組各個(gè)切面不同節(jié)段的收縮達(dá)峰時(shí)間最大差值較正常對照組均顯著增大，且通過標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間分布圖可以看到，往往受累節(jié)段的收縮達(dá)峰時(shí)間遲于正常心肌節(jié)段；而無癥狀組表現(xiàn)不明顯，與正常對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外研究也得出了相似的結(jié)論[15]。心臟的同步性收縮主要由電活動(dòng)與機(jī)械活動(dòng)同步化組成。而HCM 患者病理特征為肌小節(jié)相關(guān)蛋白變異引起的心肌纖維收縮功能受損，可能由于心肌激動(dòng)傳導(dǎo)的順序不同步，導(dǎo)致心肌激動(dòng)順序改變，造成不同部位心肌收縮達(dá)峰時(shí)間不一致[16]；也可能由于心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅減小、心肌收縮力下降等綜合因素致使激動(dòng)傳導(dǎo)和收縮時(shí)間改變。無癥狀組的左心室收縮同步性相對較高，因此其收縮功能尚能維持在較正常的水平。

左心室的扭轉(zhuǎn)功能也是評(píng)判左心室收縮及舒張功能的重要指標(biāo)，本研究中可以明顯發(fā)現(xiàn)在心底水平3 組扭轉(zhuǎn)角度無明顯差異，但在心尖水平2 組HCM 患兒的旋轉(zhuǎn)角度較正常對照組明顯加大，進(jìn)而使得2 個(gè)HCM 組的左心室整體Ptw 顯著增大，扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時(shí)間顯著延長，扭轉(zhuǎn)速度正向峰值顯著增大；提示HCM 組左心室的扭轉(zhuǎn)程度較正常對照組增強(qiáng)。但在扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值和Untw R方面，2 個(gè)HCM 組均顯然低于正常對照組，而有癥狀組的Untw R 較無癥狀組降低更為顯著，說明有癥狀組左心室舒張功能受限更為明顯。國內(nèi)外研究[17-18]均發(fā)現(xiàn)左心室扭轉(zhuǎn)角度增大對于早期診斷兒童HCM 有重要價(jià)值。正常左心室由于心肌內(nèi)外膜的相反作用[19]產(chǎn)生左心室扭轉(zhuǎn)，扭轉(zhuǎn)程度主要取決于心外膜相對于心內(nèi)膜下心肌纖維的運(yùn)動(dòng)優(yōu)勢[18]。HCM 患兒左心室扭轉(zhuǎn)增強(qiáng)主要也是由于部分心肌收縮功能受損，為了維持射血功能正常，其他心肌收縮功能代償性增強(qiáng)[20]；同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改變也會(huì)影響心臟的扭轉(zhuǎn)功能，因?yàn)椴糠諬CM 患兒存在左心室流出道梗阻，也可引起左心室扭轉(zhuǎn)增強(qiáng)[21]。而左心室的解旋機(jī)制主要由左心室心肌的順應(yīng)性所決定，解旋運(yùn)動(dòng)是心臟舒張功能的重要一環(huán)，心臟通過解旋引起左心室負(fù)壓。HCM 患兒心肌病變部分可能出現(xiàn)心肌重塑，甚至出現(xiàn)心肌纖維化，從而影響心臟的順應(yīng)性，導(dǎo)致左心室Untw R 顯著下降。

本研究的局限性：①入組病例數(shù)有限，可進(jìn)一步開展多中心的研究，擴(kuò)大樣本量，提高研究準(zhǔn)確性。②本研究僅進(jìn)行了橫向比較，應(yīng)對患者隨訪過程中的不同節(jié)段，進(jìn)行縱向評(píng)估，了解疾病發(fā)展不同階段的心肌運(yùn)動(dòng)變化情況。

綜上所述，兒童HCM 患者臨床癥狀差異性大，有些患者可長期無癥狀，極易造成漏診。2D-STI 技術(shù)較傳統(tǒng)心肌病的心功能評(píng)估更加客觀，尤其是對于無癥狀HCM 患兒的評(píng)估也更加靈敏，且臨床操作簡單，因此2D-STI 技術(shù)可以更加有效地檢測兒童早期HCM。無論HCM 患兒有無癥狀，其左心室的扭轉(zhuǎn)功能顯著增強(qiáng)，舒張功能顯著減弱；這2 個(gè)臨床特征有助于HCM 的早期診斷。而無癥狀HCM患兒的節(jié)段心肌收縮及扭轉(zhuǎn)同步性相對有癥狀患兒更高，推測同步性對于心肌收縮及心功能代償較為重要。

參·考·文·獻(xiàn)

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