系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠丟失預測模型的建立與驗證

吳珈悅，蔣 萌，林思涵，狄 文

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產科，上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海 200127

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種涉及全身多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常見于育齡期女性。在過去20 年中，妊娠合并SLE 的診療得到了極大的改善，大部分SLE 孕產婦能成功活產分娩[1]。盡管許多研究[2-3]已證實，SLE 孕產婦妊娠丟失的危險因素包括狼瘡腎、SLE 疾病活動性、補體水平及血小板減少癥等，但上述研究獲得的結果卻不盡相同。目前SLE 雖已不是妊娠禁忌證，但由于其具有較高的妊娠不良結局發(fā)生率，故仍屬于高危妊娠的影響因素。臨床上，若能夠在SLE孕產婦的妊娠早中期對妊娠丟失風險進行預測，便可以盡早開展必要的干預和監(jiān)測，以改善妊娠結局。然而在以往的研究中，鮮有關于預測模型或風險評估系統(tǒng)的報道?；诖耍覀兺ㄟ^回顧性隊列研究建立SLE 妊娠丟失的預測模型和風險評估系統(tǒng)，并加以內外部驗證，以期為臨床醫(yī)師改善SLE 孕產婦妊娠結局提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2011 年9 月—2017 年5 月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產科收治的所有妊娠合并SLE 患者，作為模型開發(fā)組。同時，選擇2017 年6 月—2018 年6 月本院收治的所有妊娠合并SLE 患者，作為模型驗證組。入組標準：根據(jù)美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）制定的修訂SLE 分類標準診斷為SLE 疾病[4]。排除標準：①雙胎妊娠。②因個人因素進行人工流產。

本研究已通過上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會審批（審批號2017[113]）。同時，本研究僅利用以往臨床診療過程中獲得的醫(yī)療記錄，對于受試者無風險，已申請豁免受試者的知情同意。

1.2 患者資料收集

詳細查閱本院的臨床病史記錄，收集2 組孕產婦的基本情況、臨床資料、實驗室指標及妊娠結局。①基本情況，包括年齡、SLE 病史年限、流產史、地區(qū)及是否為初產婦。②臨床資料，包括SLE 類型、孕期合并癥以及妊娠時機。合并癥包括孕前診斷為高血壓或糖尿病。針對不同的受孕時間，將患者分為計劃妊娠和非計劃妊娠。其中，前者為SLE 穩(wěn)定期患者，即孕前6 個月內未有狼瘡活動表現(xiàn)；后者為孕前6 個月內有狼瘡活動或為孕期的新發(fā)病例患者。③實驗室指標，即第一次來院產檢（16 ～20周）的實驗室檢驗數(shù)據(jù)，包括24 h 尿蛋白定量、低補體C3、低補體C4、抗dsDNA 抗體、抗SSA / Ro 抗體、抗SSB / La 抗體和抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，簡稱APL 抗體）。所有實驗室指標檢測均使用標準化的方法進行。④妊娠結局，包括活產及妊娠丟失。前者包括足月產、早產，后者包括自然流產、治療性流產、死產或胎死宮內和新生兒死亡。

1.3 妊娠丟失預測模型的建立及驗證

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以x—±s表示，采用t檢驗進行分析；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，采用非參數(shù)檢驗進行分析。定性資料以頻數(shù)和百分率表示，根據(jù)變量分布情況使用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗分析比較。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SLE 孕產婦資料

通過篩選，本研究共計納入模型開發(fā)組338 例、模型驗證組131 例。通過對SLE 孕產婦的相關資料進行分析，結果（表1）顯示2 組孕產婦在妊娠結局、基本情況、臨床資料及實驗室指標間差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 2 組SLE 孕產婦的資料比較Tab 1 Comparison of SLE pregnant women data between the two groups

2.2 SLE 妊娠丟失的危險因素分析

對模型開發(fā)組進行單因素分析，結果（表2）顯示非計劃妊娠、孕前高血壓、低補體C3、低補體C4、狼瘡腎、血液系統(tǒng)型、dsDNA 抗體（+）以及24 h 尿蛋白水平升高均是妊娠丟失的危險因素（均P＜0.05）。為便于臨床應用，本研究根據(jù)臨床實際情況及相關文獻[6]報道，將連續(xù)定量24 h 尿蛋白轉為分類變量，即24 h 尿蛋白＜0.3 g、0.3 g ≤24 h 尿蛋白＜1.0 g、24 h 尿蛋白≥1.0 g。使用多因素Logistic 回歸模型進行分析，結果（表2）顯示非計劃妊娠、低補體C3 和24 h 尿蛋白水平（≥1.0 g）均是妊娠丟失的危險因素（均P＜0.05）。因此，后續(xù)研究將該3個危險因素（即最佳預測因素）納入預測模型中。

表2 SLE 妊娠丟失危險因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析（模型開發(fā)組）Tab 2 Univariate and multivariable Logistic regression analysis of risk factors for SLE pregnancy loss (model development group)

2.3 SLE 妊娠丟失預測模型及風險評估系統(tǒng)的建立

采用多因素Logistic 回歸分析獲得的3 個危險因素建立SLE 妊娠丟失預測模型。經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗后，結果顯示該預測模型P=0.325（χ2=4.652，df=4），表明其具有良好的擬合度。隨后，對預測模型進行ROC曲線分析，結果（圖1）顯示其AUC 為0.829（95%CI0.744 ～0.914，SE=0.043，P=0.007），表明該預測模型具有良好的區(qū)分度。

圖1 SLE 妊娠丟失預測模型的ROC 曲線（模型開發(fā)組）Fig 1 ROC curve of prediction model of SLE pregnancy loss (model development group)

考慮到臨床應用的簡便性，本研究通過該預測模型的3 個危險因素的回歸系數(shù)B的相關計算，建立SLE 妊娠丟失風險評估系統(tǒng)。表3 顯示了上述3 個因素的回歸系數(shù)B和相應得分。故SLE 妊娠丟失風險評分可按照以下公式進行計算，即SLE 妊娠丟失風險評分=“非計劃妊娠”得分+“低補體C3”得分+“24 h 尿蛋白”得分。

表3 預測模型的校正OR、回歸系數(shù)B 與相應風險評分Tab 3 Adjusted OR and B coefficient of the prediction model and corresponding risk score

經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗，結果顯示該評估系統(tǒng)P=0.133（χ2=4.034，df=2），表明其具有良好的擬合度。而后，經(jīng)ROC 曲線分析顯示，其AUC 為0.828（95%CI0.743 ～0.913，SE=0.043，P=0.005），表明其具有良好的區(qū)分度。ROC 曲線坐標及最大約登指數(shù)估算顯示，分值3是最佳臨界值（即最佳截斷值，其敏感度為60.5%、特異度為93.3%、準確度為89.6%、陽性預測值為53.5%、陰性預測值為94.9%、陽性似然比為9.03 及陰性似然比為0.42）。因此，若SLE 妊娠丟失風險評分為0 ～3 分，即為SLE 妊娠丟失低風險；風險評分＞3 分，則為SLE 妊娠丟失高風險。

2.4 SLE 妊娠丟失風險評估系統(tǒng)的驗證

將上述風險評估系統(tǒng)應用于本研究的模型驗證組（表4），經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗結果顯示該評估系統(tǒng)P=0.100（χ2=4.604，df=2），表 明 在 模 型 驗 證 組 中該評估系統(tǒng)具有良好的擬合度。后經(jīng)ROC 曲線分析顯示，其AUC 為0.838（95%CI0.739 ～0.937，SE=0.051，P=0.002），表明在模型驗證組中該評估系統(tǒng)具有良好的區(qū)分度。且當風險評分＞3 分時，SLE 妊娠丟失的預測準確度為90.1%（敏感度為54.5%、特異度為95%、陽性預測值為45.5%、陰性預測值為95%、陽性似然比為10.9 及陰性似然比為0.48）。

表4 SLE 妊娠丟失風險評估系統(tǒng)在模型驗證組中的應用Tab 4 Application of SLE pregnancy loss risk assessment system in model validation group

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，非計劃妊娠、低補體C3 和24 h 尿蛋白（≥ 1 g）是SLE 妊娠丟失的獨立危險因素。通過上述3 個危險因素建立SLE 妊娠丟失預測模型以及相應風險評估系統(tǒng)，可幫助產科醫(yī)師在妊娠早中期篩查SLE 孕產婦的高風險妊娠丟失，從而加強監(jiān)測并盡早采取必要的干預措施，以改善妊娠結局。本研究結果顯示，該預測模型具有較好的擬合度及區(qū)分度，其風險評估系統(tǒng)在外部驗證中也得到了較好的預測效率。

近年來妊娠合并SLE 的診療水平已有了較大的提升，大部分SLE 孕產婦都可以獲得良好的妊娠結局[1,7]，但SLE 孕產婦的妊娠丟失率和其他不良母胎結局發(fā)生率仍比一般孕產婦要高得多[8]。既往有關中國人群的研究[9-10]顯示，SLE 孕產婦的妊娠丟失率為3%～28.5%。本研究結果顯示SLE 孕產婦的妊娠丟失率為8.4%～11.2%，與前人報道相一致。在統(tǒng)計分析中我們發(fā)現(xiàn)，非計劃妊娠、低補體C3 和24 h 尿蛋白（≥ 1 g）相較于其他變量均可以更好地預測SLE 妊娠丟失。Teh 等[11]研究發(fā)現(xiàn)孕期SLE活動（即非計劃妊娠）是造成馬來西亞SLE 孕產婦妊娠丟失的主要因素。Zhan 等[9]對中國263 例SLE 孕產婦進行研究發(fā)現(xiàn)，其活動性狼瘡患者的妊娠丟失相較于其他患者高出12.4 倍。在本研究中，我們根據(jù)受孕時機將患者分為計劃妊娠和非計劃妊娠，這樣更易于該預測模型在臨床上的判斷和使用。Clowse 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，無論SLE 活動性如何，孕中期補體水平的降低與妊娠丟失均相關，這與本研究結果相符合。24 h 尿蛋白檢測是臨床上判斷腎功能的常用手段，雖然部分研究報道了狼瘡腎與SLE 妊娠不良結局的相關性[1,3]，但鮮有關于尿蛋白數(shù)值定量與妊娠結局的相關報道。本研究在單因素Logistic 回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在妊娠丟失的患者中，24 h 尿蛋白的數(shù)值明顯升高。為了易于臨床應用，本研究將24 h 尿蛋白的定量結果以0.3 g、1.0 g 進行分級，結果發(fā)現(xiàn)24 h 尿蛋白（≥ 1.0 g）是SLE 妊娠丟失的重要獨立危險因素。

目前，針對妊娠合并SLE 不良妊娠結局的報道相對較多，但鮮有研究試圖建立相關的預測模型及風險評估系統(tǒng)。相比于既往研究，本研究的優(yōu)勢如下：①建立了SLE妊娠丟失的預測模型及相關風險評估系統(tǒng)，并采用內部和外部加以驗證，結果證實其具有較高的預測效率。② 由于本研究的納入對象具有一定的代表性且樣本量充足，故結果具有一定的臨床適用性。③建立的風險評估系統(tǒng)簡單易用，可以更好地應用于臨床實踐。此外，本研究尚存在一定的局限性：①由于為回顧性研究，存在一定的信息偏倚，同時缺乏相關基本人群的特征，如教育水平、體質量指數(shù)、家庭收入等。②由于研究時間跨度較長，部分臨床信息可能不夠完善，導致一些較重要的實驗室指標未能列入模型統(tǒng)計中，包括β2 糖蛋白1（B2GP1）抗體、狼瘡抗凝物等參數(shù)以及部分肺動脈高壓的指標。因此，未來需建立多中心前瞻性隊列，對相關潛在危險因素進行完善，進一步擴大樣本量以進行多中心的驗證和應用。

參·考·文·獻

[1] Lateef A, Petri M. Systemic lupus erythematosus and pregnancy[J]. Rheum Dis Clin N Am, 2017, 43(2): 215-226.

[2] Clowse MEB, Magder LS, Petri M. The clinical utility of measuring complement and anti-dsDNA antibodies during pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus[J]. J Rheumatol, 2011, 38(6): 1012-1016.

[3] Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study[J]. Ann Intern Med, 2015, 163(3): 153- 163.

[4] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40(9): 1725.

[5] Tworoger SS, Zhang XH, Eliassen AH, et al. Inclusion of endogenous hormone levels in risk prediction models of postmenopausal breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(28): 3111-3117.

[6] Piccoli GB, Cabiddu G, Attini R, et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with CKD[J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(8): 2011-2022.

[7] 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組專家組, 國家風濕病數(shù)據(jù)中心. 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產期管理建議[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2015, 95(14): 1056-1060.

[8] Wu JY, Ma JH, Bao CD, et al. Pregnancy outcomes among Chinese women with and without systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study[J]. BMJ Open, 2018, 8(4): E020909.

[9] Zhan ZP, Yang Y, Zhan YF, et al. Fetal outcomes and associated factors of adverse outcomes of pregnancy in southern Chinese women with systemic lupus erythematosus[J]. PLoS One, 2017, 12(4): E0176457.

[10] Tian XP, Li MT, Ye ZZ, et al. Related factors of fetal loss in Chinese women with systemic lupus erythematosus: data from Chinese SLE treatment and research group registry Ⅳ[J]. Int J Rheum Dis, 2015, 18(6): 654-660.

[11] Teh CL, Wan S, Cheong YK, et al. Systemic lupus erythematosus pregnancies: ten-year data from a single centre in Malaysia[J]. Lupus, 2017, 26(2): 218-223.