血清維生素D 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的相關(guān)性研究

范益博 ，幺天保，馬 珺，袁安彩，杜勇平，邵 琴，卜 軍

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海200127；2.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院，上海201299

維生素D 作為脂溶性維生素中的一員，除了參與人體鈣磷代謝以外，還具有多種生物學(xué)功能。研究表明維生素D 對于維持心血管系統(tǒng)的正常生理功能起到了重要的作用[1]，并且低維生素D 水平是心血管疾病的獨(dú)立危險因素之一[2-4]。然而目前對于維生素D 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲g的相關(guān)作用機(jī)制仍未完全明確。本研究旨在對冠心病患者血清維生素D 水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行探究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2016 年4 月—2017 年4 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心病的住院患者（年齡≥18 歲）共323 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影檢查，至少1 支主要冠狀動脈狹窄≥50%。其中男性215 例，女性108 例，平均年齡為（65.59±10.38）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性感染，嚴(yán)重腎功能不全，甲狀腺功能異常，甲狀旁腺功能異常，服用維生素D 補(bǔ)充劑、糖皮質(zhì)激素及鈣劑，惡性腫瘤患者，既往經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)史，既往冠狀動脈旁路移植術(shù)史。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及出院隨訪 入院時通過病史詢問、體格檢查獲得患者臨床資料，包括既往病史、年齡、吸煙指數(shù)、相關(guān)用藥情況及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等，通過電話及住院病歷檢索對出院后的患者進(jìn)行隨訪，明確是否出現(xiàn)主要心血管不良事件（major advanced cardiovascular events，MACE）等相關(guān)情況。

1.2.2 血液樣本采集和測定 受檢者隔夜禁食10 h 以上，取空腹靜脈血并采用羅氏公司Modular DDP 全自動生化分析儀測定血清維生素D、糖化血紅蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等各項(xiàng)血液指標(biāo)。

1.2.3 冠狀動脈造影及結(jié)果分析 所有患者首選橈動脈，其次為股動脈作為穿刺入路，采用Judikins 法進(jìn)行冠狀動脈造影，造影結(jié)果的判讀由2 位對研究情況單盲的心內(nèi)科醫(yī)師共同完成。狹窄程度按照最嚴(yán)重病變處直徑所占距離病變最近的近端正常血管節(jié)段直徑的百分比來表示[5]，至少1 支冠狀動脈或主要分支血管狹窄程度≥50%者被定義為冠心病，采用Gensini 評分對冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行評價[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)均檢驗(yàn)其是否呈正態(tài)分布，定量資料以x—±s形式表示，定性資料以頻數(shù)和百分比表示。對于連續(xù)變量采用方差分析法（ANOVA）對2 組或2 組以上的樣本均數(shù)進(jìn)行比較；對于等級資料采用R×C 表χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各組間率的比較；呈正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Pearson分析法，而非正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Spearman 分析法；采用多元線性分析方法分析Gensini 評分的獨(dú)立危險因素。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各三分位組的臨床資料比較

各三分位組的Gensini 評分范圍及例數(shù)分別為T1 組（＜19 分，109 例）、T2 組（≥19 分且＜42 分，109 例）、T3 組（≥42 分，105 例），3 組中Gensini 評分最小值為2 分，最大值為158 分。在患者一般特征和既往史方面，各三分位組患者的男性患者比例、BMI、吸煙指數(shù)、糖尿病史差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。而3 組患者的年齡、冠心病家族史、高血壓史、高血脂癥史及服用相關(guān)藥物情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，各三分位組中患者的三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3 組之間糖化血紅蛋白、維生素D 及高密度脂蛋白水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。Gensini 評分最低三分位組及中間三分位組患者的平均維生素D 水平顯著高于最高三分位組（P值分別為0.010 和0.000），而最低三分位組與中間三分位組患者的維生素D 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.645）（表1）。Male/n（%） 59 （54.1） 71 （65.1） 85 （81.0） 0.000 Age/year 64.92±9.65 66.21±11.10 65.66±10.41 0.654 BMI/ （kg·m-2） 24.05±3.07 25.12±3.22 24.75±3.11 0.039 Smoking index 74.13±158.26 186.67±242.68 400.53±397.01 0.000 Family history of CHD/n（%） 3 （2.8） 0 （0） 3 （2.9） 0.210 Hypertension/n（%） 64 （58.7） 72 （66.1） 76 （72.4） 0.109 Diabetes/n（%） 17 （15.6） 28 （25.7） 38 （36.2） 0.003 Hyperlipidaemia/n（%） 7 （6.4） 11 （10.1） 13 （12.4） 0.327 Medication history of ACEI or ARB/n（%） 23 （21.1） 20 （18.3） 26 （24.8） 0.518 Medication history of B-blocker/n（%） 6 （5.5） 5 （4.6） 8 （7.6） 0.628 Medication history of statin/n（%） 12 （11.0） 8 （7.3） 8 （7.6） 0.565 Medication history of aspirin/n（%） 15 （13.8） 8 （7.3） 7 （6.7） 0.140

表1 各三分位組患者的臨床資料比較Tab 1 Comparison of the clinical data of the tertile groups

Continued Tab

2.2 Gensini 評分與血清維生素D 水平等連續(xù)性臨床資料的相關(guān)性分析結(jié)果

對所有患者的連續(xù)性資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，其中患者的年齡及BMI 呈正態(tài)性分布，而其他連續(xù)變量呈非正態(tài)分布。對呈2 種分布狀態(tài)的數(shù)據(jù)分別采用Pearson 和Spearman 分析法與Gensini 評分進(jìn)行線性相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)，Gensini 評分與維生素D 和高密度脂蛋白水平具有負(fù)線性相關(guān)性；與吸煙指數(shù)、三酰甘油和糖化血紅蛋白水平具有正線性相關(guān)性（均P＜0.05）（表2）。

表2 Gensini 評分與相關(guān)連續(xù)性臨床資料相關(guān)性分析Tab 2 Analysis of the correlation between Gensini score and related continuous data

2.3 多元回歸分析結(jié)果

對323 例患者的年齡、BMI、吸煙年支數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白及維生素D 水平等連續(xù)變量進(jìn)行多元線性分析后發(fā)現(xiàn)，Gensini 評分與維生素D、高密度脂蛋白水平（β值分別為-0.795 和-13.579，P值分別為0.000 和0.001）具有獨(dú)立負(fù)相關(guān)性，而與年齡、吸煙指數(shù)和糖化血紅蛋白水平具有獨(dú)立正相關(guān)性（β值分別為0.259、0.034 和3.173，P值分別為0.049、0.000 和0.004）（表3）。

表3 Gensini 評分的多元線性分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of Gensini score

2.4 隨訪結(jié)果分析

根據(jù)維生素D 水平將患者分為維生素D 缺乏組（＜20 ng/mL）和維生素D 正常水平組（≥20 ng/mL）。經(jīng)過平均（18.14±3.04）個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏組（n=254）中5 例患者出現(xiàn)MACE，而正常水平組（n=69）中有2 例患者出現(xiàn)MACE。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，2 組MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.05%vs3.17%，P=0.202）。

3 討論

冠心病作為發(fā)病率最高的心血管病之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康；而冠心病的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、吸煙等因素均與冠心病的發(fā)生和發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)[6-7]。本次研究中，我們將吸煙指數(shù)、高血壓、糖尿病和高血脂癥以及糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等相關(guān)指標(biāo)均納入分析。

近年來研究表明維生素D 與上述危險因子具有廣泛聯(lián)系。維生素D 能夠通過下調(diào)腎素的表達(dá)水平對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用[8]。動物實(shí)驗(yàn)證明，維生素D 受體敲除可顯著增加心臟和腎臟的腎素表達(dá)，造成血管緊張素II 水平升高，引起高血壓[9]。臨床對照試驗(yàn)表明當(dāng)患者血清維生素D 水平低于32 ng/mL 時，補(bǔ)充維生素D 具有顯著的降血壓效應(yīng)[10]。

此外，維生素D 還具有抗糖尿病作用，維生素D 水平降低可增加糖尿病的罹患風(fēng)險[11]。并且維生素D 受體激活能夠增加人體組織對胰島素的敏感性并促進(jìn)胰島素分泌，防止細(xì)胞因子介導(dǎo)的β 細(xì)胞凋亡和功能障礙，同時其能夠激活編碼胰島素基因的啟動子促使其轉(zhuǎn)錄激活[12]。在一項(xiàng)大型研究中發(fā)現(xiàn)血清維生素D 濃度大于28 ng/mL 的患者，其發(fā)生2 型糖尿病的風(fēng)險下降40%[13]。

在脂代謝方面，維生素D 能夠通過促進(jìn)肝細(xì)胞對鈣的吸收，抑制肝臟中三酰甘油的合成，從而降低血漿三酰甘油的水平[14-17]。外源性補(bǔ)充維生素D 可防止高脂肪飲食所導(dǎo)致的體質(zhì)量增加，并能夠通過改善血脂代謝而減輕肝臟的脂肪病變[18]。一項(xiàng)多中心研究[19]發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平正常者相比于維生素D 缺乏者，其總膽固醇與高密度脂蛋白的比值更低，維生素D 濃度與高密度脂蛋白水平呈獨(dú)立正相關(guān)。機(jī)制研究[20]證明，維生素D 干預(yù)能夠降低細(xì)胞內(nèi)脂肪的累積，并在沒有細(xì)胞毒性作用的情況下增加基礎(chǔ)狀態(tài)下的脂肪分解。

由此可見，維生素D 與冠心病相關(guān)危險因素具有密不可分的關(guān)系，相關(guān)研究[21-22]也證實(shí)維生素D 水平與冠心病（包括急性冠狀動脈綜合征和急性心肌梗死）的罹患風(fēng)險具有顯著負(fù)相關(guān)性。而本研究的結(jié)果表明，冠心病患者的維生素D 水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度具有獨(dú)立負(fù)相關(guān)性。

在經(jīng)過平均18 個月的隨訪后，本研究中維生素D 正常組和缺乏組的患者M(jìn)ACE 發(fā)生率無顯著差異。Kne?evi? Prave?ek 等[23]在對急性冠狀動脈綜合征患者進(jìn)行了3 年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，MACE 組患者與非MACE 組患者維生素D 水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（32.64 nmol/Lvs37.01 nmol/L）。有學(xué)者認(rèn)為低維生素D 水平是心血管功能紊亂的結(jié)果，而非引起心血管疾病的原因[24]。流行病學(xué)調(diào)查[25]發(fā)現(xiàn)，人類生活的地域、氣候與心血管疾病的死亡率具有相關(guān)性，而這些因素對維生素D 水平同樣具有顯著影響。此外，多項(xiàng)臨床研究及相關(guān)meta 分析[26-28]認(rèn)為補(bǔ)充維生素D 對于改善心血管疾病患者的預(yù)后無顯著影響。綜上所述，維生素D 雖與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，但較高的維生素D 水平對于心血管疾病的預(yù)后是否起到積極作用仍不明確，有待進(jìn)一步的研究。

參·考·文·獻(xiàn)

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