基于FGF21水平分析絕經女性高尿酸血癥與胰島素抵抗的相關性*

楊方，劉新宇

（1.錦州醫(yī)科大學 研究生學院，遼寧 錦州 121001；2.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科，遼寧 錦州 121000）

隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，高尿酸血癥患病率呈逐年升高趨勢。而高尿酸血癥越來越被認為是各種慢性疾病的潛在危險因素，比如慢性腎臟疾病、心血管疾病和代謝綜合征，并與痛風有明確的因果關系[1-3]。同時有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥發(fā)病年齡多為絕經后女性和中老年男性[4]。而女性絕經后體重指數（BMI）、空腹血漿葡萄糖（FPG）、穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數（HOMA-IR）、血清尿酸（serum uric acid,SUA）均高于絕經前[5]。因此分析絕經后女性發(fā)生代謝紊亂的危險因素及其相互關系，對于預防及治療高尿酸血癥就顯得尤為重要。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）是近年來新發(fā)現(xiàn)的成纖維細胞生長因子家族成員。其主要是由肝臟產生的代謝激素，在脂肪細胞和胰腺中也有表達，β-Klotho是FGF21 作用中的輔酶，可介導FGF21 通過肝臟PPAR-α、脂肪組織PPAR-γ 的信號途經發(fā)揮生理作用，參與內分泌代謝調節(jié)。在肥胖小鼠及糖尿病猴的實驗中，發(fā)現(xiàn)其可以改善胰島素抵抗（insulin resistance,IR），對血糖、血脂及體重均有益處。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖及相關代謝疾?。ùx綜合征、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝及高尿酸血癥）患者FGF21 水平升高[6-7]。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)GF21 在糖脂代謝、IR、高尿酸血癥等病理、生理過程中發(fā)揮重要作用。本研究著重分析絕經女性人群中FGF21 的表達，旨在闡明高尿酸血癥發(fā)生的病理過程，以及FGF21 在高尿酸血癥與IR 關系中的作用，為該病預防及治療提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月—2019年8月于錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院就診的無癥狀高尿酸血癥絕經患者76 例作為高尿酸血癥組?；颊吣挲g45 ～67 歲，平均（55.90±4.46）歲。將高尿酸血癥患者以是否BMI ≥24 kg/m2為切點分為高BMI 組和正常BMI組，分別為35 和41 例。另選取同期本院體檢的健康絕經女性80 例作為對照組，年齡45 ～62 歲，平均（55.61±4.69）歲。絕經管理與絕經激素治療中國指南（2018）[8]指出： 絕經是指月經永久性停止，屬回顧性臨床診斷，＞40 歲女性、末次月經后12 個月仍未出現(xiàn)月經，排除妊娠后則可臨床診斷為絕經。中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識（2017）[9]指出： 不論男女，SUA 水平＞420μmol/L（7 mg/dl）即可定義為高尿酸血癥。中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識（2016年版）[10]指出： 目前我國成人BMI的切點為： 18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為正常體重范圍，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重，BMI ≥28 kg/m2為肥胖。排除標準： ①男性；②未絕經女性；③有子宮切除和雙側卵巢切除；④伴有甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、糖耐量異常、急性冠脈綜合征、急慢性心功能不全、急性腦血管疾病、急慢性腎功能不全、急慢性感染、急性痛風、慢性疾病（HIV 感染、病毒性肝炎、狼瘡、類風濕關節(jié)炎、癲癇、活躍的癌癥及正在接受治療的癌癥）及嚴重抑郁；⑤正在服用激素、避孕藥、降壓藥、降脂藥、利尿藥及非甾體抗炎藥。研究對象均簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

研究對象禁食12 h 后抽靜脈血，應用日本日立公司的7600 型自動生化分析儀檢測FPG、血清肌酐（Scr）、SUA、甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC），應用日本TOSOH 公司的HLC-723G7 型全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用電化學發(fā)光免疫測定法（美國羅氏公司）檢測空腹胰島素（FIns）。同時留取血液樣本并離心，取上清液，于-70℃冰箱中保存，應用ELISA 法測定血清FGF21，采用美國Abcom 公司的檢測試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書操作。按照穩(wěn)態(tài)評估法計算HOMA-IR，即HOMAIR=FPG×FIns/22.5，并對結果進行數據轉換。由同一醫(yī)務人員測量身高、體重、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），并計算BMI。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）或中位數和四分位數M（P25，P75）表示，比較用t檢驗或秩和檢驗，相關分析用Pearson 法，繪制ROC 曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 高尿酸血癥組與對照組臨床資料比較

高尿酸血癥組與對照組BMI、Scr、SUA、TG、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比較，經t檢驗或秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），高尿酸血癥組均較對照組高。見表1。

表1 高尿酸血癥組與對照組臨床資料比較

2.2 高BMI 組與正常BMI 組臨床資料比較

高BMI 組與正常BMI 組SUA、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），高BMI 組均較正常BMI 組高。見表2。

2.3 FGF21、ln（HOMA-IR）與臨床資料的相關性

經Pearson 相關性分析，F(xiàn)GF21 與BMI、TG、FPG及l(fā)nFIns呈正相關（P＜0.05）。ln（HOMA-IR）與BMI、TG、FPG 及l(fā)nFIns 呈正相關（P＜0.05）。見表3。

2.4 FGF21 與ln（HOMA-IR）的相關性

FGF21 與ln（HOMA-IR）呈正相關（r=0.752，P=0.000）。直線回歸方程為Y=0.0022X-0.8389（R2=0.566，P=0.000）。見圖1。

2.5 FGF21、ln（HOMA-IR）與SUA 的相關性

SUA 與ln（HOMA-IR） 呈正相關（r=0.537，P=0.000），直線回歸方程Y=90.82X+323.94（R2=0.288，P=0.000）。SUA 與FGF21呈正相關（r=0.573，P=0.000），直線回歸方程Y=0.2847X+189.7（R2=0.328，P=0.000）。見圖2、3。

表2 高BMI 組與正常BMI 組臨床資料比較

表3 FGF21、ln（HOMA-IR）與臨床資料的相關性參數

2.6 FGF21、ln（HOMA-IR）預測高尿酸血癥的ROC 曲線

圖1 FGF21 與ln（HOMA-IR）的相關性散點圖

圖2 ln（HOMA-IR）與SUA 的相關性散點圖

以SUA＞420μmol/L 為診斷高尿酸血癥的標準，F(xiàn)GF21 預測高尿酸血癥敏感性為0.645（95% CI： 0.537，0.753），特異性為0.863（95% CI： 0.787，0.938），ROC 曲線下面積為0.850（95% CI： 0.793，0.907）。ln（HOMA-IR）預測高尿酸血癥敏感性為0.855（95%CI： 0.775，0.934），特異性為0.887（95% CI： 0.817，0.956），ROC 曲線下面積為0.914（95% CI： 0.868，0.960）。見圖4。

圖3 FGF21 與SUA 的相關性散點圖

圖4 FGF21、ln（HOMA-IR）預測高尿酸血癥的ROC 曲線

3 討論

絕經后女性雌激素和孕激素水平降低會影響SUA 水平[11]。ST?CKL 等[12]發(fā)現(xiàn)絕經是高尿酸血癥的獨立危險因素。雌激素水平下降導致尿酸分泌蛋白表達受抑制而尿酸重吸收蛋白表達增加，進而使SUA水平升高[13-14]。而雌-孕激素療法可降低絕經后女性高尿酸血癥的發(fā)生[15]。由于雌激素水平的下降，IR 增加，其可能通過增加胰島素合成、骨骼肌GLUT 4 表達，減少肝糖異生和糖原分解來影響IR 或胰島素敏感性，可能均為絕經導致的變化[5，16-18]。此外，絕經女性肥胖者增多，而肥胖會導致IR[19]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)SUA 升高在高胰島素血癥患者中普遍存在，且在糖尿病患者中高尿酸血癥發(fā)生率增加[20]。FGF21 作為一種有效的代謝調節(jié)因子，與血糖、血脂、BMI、IR 及SUA 關系密切[21]。

本研究顯示，F(xiàn)GF21 在高尿酸血癥組中升高，且FGF21 水平與SUA 水平呈正相關。國外有研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者FGF21、SUA 水平均升高，且FGF21與SUA 水平呈正相關，這與本文結果一致，由于SUA的升高引起內皮功能障礙、一氧化氮合成減少、動脈高壓的形成，使FGF21 代償性升高[21]。還有一研究表明FGF21 水平升高與EGFR 下降有獨立關聯(lián)，F(xiàn)GF21可預測腎臟疾病進展[22]。本研究發(fā)現(xiàn)FGF21 預測高尿酸血癥的敏感性為0.645，特異性為0.863，提示血清FGF21 可作為標志物，預測高尿酸血癥的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)FGF21 與IR 密切相關。FGF21 水平與ln（HOMA-IR）、lnFIns、FPG、TG 及BMI 呈正相關，且高BMI 組FGF21 水平高于正常BMI 組，這與其他學者研究結果相同[23]。而糖脂代謝異常、肥胖均與IR 有關。同時研究發(fā)現(xiàn)黑棘皮?。╝canthosis nigricans, AN）與IR 密切相關，而AN 患者FGF21 水平升高，其與HOMA-IR 呈正相關，且無論是否合并AN，肥胖者的FGF21 水平均升高[24]。FGF21 水平升高與糖代謝異常和IR 密切相關，血清FGF21 與TG、BMI、HOMA-IR 呈正相關，與HDL-C 呈負相關[25]?？赡転樵诜逝趾虸R 狀態(tài)下脂肪堆積增加，激活肝臟中的PPAR-α 或白色脂肪組織中的PPAR-γ，導致FGF21 mRNA 表達增加，F(xiàn)GF21 水平升高[26]。

本研究結果顯示IR 與高尿酸血癥密切相關，ln（HOMA-IR）與SUA 呈正相關，這與日本的一項前瞻性研究相符[27]。該研究表明升高的HOMA-IR 獨立預測高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展，而且IR 本身或代償性高胰島素血癥可能導致高尿酸血癥的發(fā)生，其可能的發(fā)生機制為： ①胰島素水平升高激活了尿酸轉運蛋白，增加尿酸的重吸收[20]；②胰島素可降低尿酸的腎清除率[5]；③胰島素水平升高可促進肝臟脂肪的合成，導致嘌呤代謝異常使SUA 水平升高[28]。本研究發(fā)現(xiàn)ln（HOMA-IR）預測高尿酸血癥敏感性為0.855，特異性為0.887，表明ln（HOMA-IR）可預測高尿酸血癥的發(fā)生。而FGF21 水平升高是IR 和高尿酸血癥的共同點，其與ln（HOMA-IR）、SUA 均呈正相關。有研究發(fā)現(xiàn)即使在年輕、無疾病的受試者中，黃嘌呤氧化還原酶活性與IR 呈正相關，代謝綜合征和肥胖可能會進一步增加黃嘌呤氧化還原酶活性[29]。黃嘌呤氧化還原酶能催化尿酸的形成，有研究顯示FGF21 水平與XOR 水平呈正相關，F(xiàn)GF21 可能參與IR 活化XOR的發(fā)生，進而升高SUA[30]。因此推測FGF21 可能參與IR 致高尿酸血癥的病理過程，且對高尿酸血癥有預測作用。