苦碟子聯(lián)合低分子肝素預(yù)防老年下肢骨折患者術(shù)后下肢深靜脈血栓的療效探討

焦甲勛，朱小麗，索娜，靳憲輝△，張慶勝，崔勝杰

下肢骨折時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，術(shù)后患者活動(dòng)長(zhǎng)期受限、患肢腫脹，致使下肢靜脈血管擴(kuò)張、血流變慢、回流受阻，血液多呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）的發(fā)生率較高［1］。研究顯示，下肢骨折患者行膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折內(nèi)固定術(shù)等骨科大手術(shù)后若不用抗凝藥物預(yù)防血栓，DVT發(fā)生率為40%～70%，行抗凝預(yù)防者DVT發(fā)生率為25%～30%［2］?！?016 年中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》建議對(duì)骨科大手術(shù)患者使用低分子肝素以預(yù)防DVT，但對(duì)于老年（≥60歲）下肢骨折患者并未明確給出建議。研究顯示，下肢骨折患者經(jīng)過(guò)積極的抗凝預(yù)防后DVT發(fā)生率可降至12.4%［3］；而老年下肢骨折患者組織修復(fù)能力差，高齡是DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一［4］。白文斌等［5］證實(shí)，苦碟子聯(lián)合利伐沙班能夠有效預(yù)防膝關(guān)節(jié)術(shù)后DVT 的發(fā)生。本研究旨在探討苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防老年下肢骨折術(shù)后DVT 形成的療效及機(jī)制，以期為有效預(yù)防老年下肢骨折患者DVT的發(fā)生提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017 年1 月—2019 年1 月于哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院就診的年齡≥60 歲的老年下肢骨折患者120 例，術(shù)前彩超診斷除外DVT 形成者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=58）及試驗(yàn)組（n=62）。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：患肢局部疼痛劇烈、腫脹，皮膚呈現(xiàn)暗紅或青紫，皮膚溫度明顯增高；體征為Homan 征、Luke’s 征或 Neuhof 征陽(yáng)性；彩色多普勒超聲示存在血栓征象，并以此為確診標(biāo)準(zhǔn)［5］。2組性別、年齡及骨折部位構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。所有入組患者均簽訂知情同意書(shū)，自愿參加本研究。治療方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2組基本資料比較

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有凝血功能障礙（血小板＜100×109/L，凝血酶原活動(dòng)度＜0.6）。（2）既往有下肢血管疾病或靜脈血栓病史者。（3）有血液、心肺及自身免疫方面的疾病以及肝、腎功能?chē)?yán)重不全者。（4）2周內(nèi)服用過(guò)抗凝相關(guān)藥物者。

1.3 治療方法 所有患者均參照文獻(xiàn)［6］采用物理手段預(yù)防血栓形成。對(duì)照組術(shù)后12 h皮下注射低分子肝素（河北常山生化藥業(yè)）4 100 IU/d，每日1次；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液（通化華夏藥業(yè)，20 mL/支）40 mL+生理鹽水250 mL，靜脈滴注，每日1次，2組均治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)患者術(shù)前及術(shù)后7 d的血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8 水平。采取數(shù)字疼痛量表（NRS-10）［7］測(cè)定患者術(shù)后1、3、5及7 d的疼痛程度。所有患者均于術(shù)前、術(shù)后3 d及術(shù)后7 d 測(cè)量并計(jì)算患肢與健肢大腿周徑差（髕骨上緣15 cm處）及小腿周徑差（髕骨下緣15 cm處）。對(duì)所有患者術(shù)后均進(jìn)行30 d的每日隨訪（包括住院期間查房隨訪及出院后電話隨訪），統(tǒng)計(jì)DVT 發(fā)生率。觀察并記錄患者住院治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2 組間比較用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2 組間比較用WilcoxonU檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料用FriedmanH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）或例表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血液流變學(xué)指標(biāo)及D-二聚體比較 術(shù)前，2 組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、D-二聚體差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而術(shù)后7 d，試驗(yàn)組較對(duì)照組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及D-二聚體均降低（P＜0.05）。2 組術(shù)后7 d 全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較術(shù)前降低，而D-二聚體較術(shù)前升高（P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.2 2 組凝血功能比較 術(shù)前及術(shù)后7 d，2 組PT、APTT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組術(shù)后7 d的PT均較術(shù)前升高（P＜0.01）；試驗(yàn)組術(shù)后7 d的APTT較術(shù)前降低（P＜0.01），但對(duì)照組術(shù)后7 d的APTT與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.3 2 組炎性因子比較 術(shù)前，2 組TNF-α、IL-6、IL-8 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后 7 d 的 TNF-α、IL-6、IL-8水平均較術(shù)前降低（P＜0.01）；而術(shù)后7 d，試驗(yàn)組TNF-α、IL-6、IL-8 均較對(duì)照組降低（P＜0.01），見(jiàn)表4。

Tab.2 Comparison of hemorheology and D-dimer results between the two groups of patients表2 2組血液流變學(xué)及D-二聚體比較

Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients表4 2組炎性因子比較

2.4 2 組疼痛評(píng)分比較 術(shù)后1 d，2 組疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后3 d、5 d及7 d，試驗(yàn)組疼痛評(píng)分均較對(duì)照組降低（P＜0.01），見(jiàn)表5。

Tab.5 Comparison of pain scores between the two groups of patients表5 2組疼痛評(píng)分比較 （分）

2.5 2 組患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差比較 術(shù)前，2 組患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后3 d及7 d，試驗(yàn)組患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差均較對(duì)照組減?。≒＜0.01）。術(shù)后3 d，2組內(nèi)患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差均較術(shù)前增加（P＜0.05）。術(shù)后7 d，2組內(nèi)患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差均較術(shù)前及術(shù)后3 d減?。≒＜0.05），見(jiàn)表6。

2.6 2組DVT發(fā)生率及不良事件發(fā)生率比較 對(duì)照組DVT 發(fā)生率13.79%（8/58）高于試驗(yàn)組3.23%（2/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.381，P＜0.05）。治療期間，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中，對(duì)照組發(fā)生牙齦出血1 例；皮下瘀斑1 例，試驗(yàn)組發(fā)生皮疹1 例，牙齦出血2 例。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.45%vs.4.84%，χ2=0.145，P＞0.05）。

3 討論

下肢DVT 會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肢體腫脹、活動(dòng)受限，嚴(yán)重者可能會(huì)造成殘疾。早期DVT 患者若未得到及時(shí)的治療可導(dǎo)致肺栓塞，甚至死亡。高齡（≥60歲）、骨科大手術(shù)、術(shù)后肢體制動(dòng)、長(zhǎng)期臥床、血液高凝狀態(tài)等均為DVT 發(fā)生的高危因素［8］。研究顯示，DVT患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較未發(fā)生DVT 的患者顯著上升，血流動(dòng)力學(xué)的改變能夠造成下肢靜脈血流循環(huán)障礙，導(dǎo)致DVT 發(fā)生率升高［9］。促炎因子中的TNF-α、IL-6、IL-8通過(guò)對(duì)纖溶過(guò)程及血栓調(diào)節(jié)素產(chǎn)生抑制作用，觸發(fā)或促進(jìn)DVT形成，增加DVT形成風(fēng)險(xiǎn)［10］。血漿中D-二聚體可以反映體內(nèi)凝血狀態(tài)，D-二聚體的持續(xù)上升提示下肢骨折患者并發(fā)DVT可能性升高［11］。因此，改善患肢腫脹程度、血液流變學(xué)指標(biāo)、降低D-二聚體水平、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)是預(yù)防DVT 發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

Tab.6 Comparison of circumference differences of fracture and healthy thigh and shank between the two groups of patients表6 2組患肢與健肢大腿及小腿周徑差比較

苦碟子注射液含有腺嘌呤核苷、黃酮、萜類(lèi)、生物堿、木脂素等，具有清熱解毒、活血化瘀的作用［12］。研究顯示，苦碟子能夠改善腦梗死患者的微循環(huán)和血液高凝狀態(tài)，降低血小板聚集及血液黏度，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)等［13］。低分子肝素通過(guò)增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的作用，起到抗血栓的效果，而且低分子肝素還能改善患者血液的高凝狀態(tài)及血液流變學(xué)，降低凝血因子的活性，從而有效預(yù)防老年患者髖部骨折手術(shù)后DVT的發(fā)生［14］。但是，苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防老年下肢骨折術(shù)后DVT 的效果研究較少。本研究顯示，2 組術(shù)后7 d 的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、TNF-α、IL-6、IL-8 較術(shù)前降低，而試驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯，表明2 種治療方案均能改善老年下肢骨折術(shù)后患者的血液流變學(xué)及炎癥反應(yīng)，但苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素組更具有優(yōu)勢(shì)。2組術(shù)后7 d的PT、APTT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后PT較術(shù)前均升高，試驗(yàn)組APTT較術(shù)前降低，但是均在正常參考值范圍內(nèi)，表明2 種治療方案均未增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。2 組術(shù)后7 d 的D-二聚體均較術(shù)前升高，表明患者可能因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷、麻醉、肢體制動(dòng)等因素導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，試驗(yàn)組較對(duì)照組D-二聚體低，提示苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素降低D-二聚體更有效。術(shù)后3 d，2組患肢與健肢大腿及小腿周徑差均較術(shù)前增加，可能原因是患者手術(shù)及術(shù)后肢體制動(dòng)，靜脈回流受阻，患肢腫脹明顯；而術(shù)后7 d，2組患側(cè)與健側(cè)大腿及小腿周徑差均較術(shù)前減小，且試驗(yàn)組較對(duì)照組減小更明顯，表明術(shù)后7 d 2 組的腫脹程度均減輕，提示2 種治療方案均能夠改善患者的靜脈血流狀態(tài)，但苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素在術(shù)后改善靜脈血流狀態(tài)、消除肢體腫脹方面效果更明顯。試驗(yàn)組的DVT 發(fā)生率低于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素在降低下肢骨折術(shù)后DVT 發(fā)生率方面療效顯著，并未增加不良反應(yīng)。同時(shí)術(shù)后3 d、5 d及7 d試驗(yàn)組疼痛評(píng)分均較對(duì)照組降低，再次證實(shí)了苦碟子注射液能夠降低患者術(shù)后疼痛。

綜上所述，苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素組能夠更有效地預(yù)防老年下肢骨折術(shù)后DVT 的發(fā)生，該方案能夠更有效地降低術(shù)后血液流變學(xué)和炎性因子的水平，減輕肢體腫脹，減少致DVT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，而且苦碟子注射液聯(lián)合低分子肝素組在改善患者術(shù)后疼痛方面具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。