丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯(lián)合ACEI/ARB治療IgA腎病的臨床觀察*

袁湘寧，楊敬華，唐家樂，廖中華，羅麗穎，肖湘成，許輝，周巧玲，李曉照

（中南大學湘雅醫(yī)院 腎內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

IgA 腎病是亞太地區(qū)發(fā)病率最高的原發(fā)性慢性腎小球疾病，其中20%～40%患者在10 ～20年的時間內(nèi)進展至終末期腎病（end-stage kidney disease,ESRD）[1-3]。IgA 腎病進展至ESRD 的危險因素包括： 蛋白尿、高血壓和腎小球濾過率下降[4-8]。2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦： 蛋白尿＞0.5 g/d的IgA 腎病患者均接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI） 或 血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers,ARB）治療；對耐受最大劑量ACEI/ARB 治療3 個月后蛋白尿仍＞1 g/d 的患者，建議使用糖皮質(zhì)激素治療[9]。

糖皮質(zhì)激素治療常帶來較多副作用，如嚴重感染、高血壓、類固醇性糖尿病、骨折等。德國STOPIgAN 試驗結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素治療能在短期內(nèi)降低尿蛋白，但對估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）沒有影響，在激素使用過程中感染等不良事件發(fā)生率顯著升高[10]。中國TESTING 試驗結(jié)果顯示，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療在減少尿蛋白的基礎(chǔ)上能延緩eGFR 下降，降低ESRD 風險，但因為肺孢子菌肺炎等嚴重感染不良事件提前終止了試驗[11]。為避免上述全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素帶來的副作用，并且基于IgA 腎病黏膜免疫功能障礙這一發(fā)病機制，意大利NEFIGAN 試驗采用布地奈德靶向作用于回腸末端的淋巴結(jié)，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，達到降低IgA 腎病患者尿蛋白、減緩eGFR 下降的效應(yīng)，并且激素的副作用低于前述2 項大型隨機對照臨床試驗[12]。但隨后有學者認為，該研究同樣存在部分激素通過發(fā)揮全身效應(yīng)從而改善IgA 腎病[13]。鑒于消化道和呼吸道黏膜免疫功能失調(diào)與IgA 腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14-16]，并為減輕激素所導(dǎo)致的全身免疫抑制及降低其副反應(yīng)，本研究選取局部使用的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑作用于上呼吸道，觀察其聯(lián)合足量ACEI/ARB治療IgA 腎病的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2018年12月中南大學湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢證實的原發(fā)性IgA 腎病患者34 例。納入標準： ①年齡18 ～55 歲；②經(jīng)過3 個月患者能夠耐受最大劑量ACEI/ARB 治療后，血壓控制在130/80 mmHg 以內(nèi)，≥2 次測量尿蛋白定量在0.5 ～2.0 g/d；③存在≥Ⅰ°扁桃體腫大。排除標準： ①治療前1年內(nèi)應(yīng)用過激素或其他免疫抑制劑；②妊娠或計劃妊娠；③存在急性呼吸道感染。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會倫理批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

根據(jù)SAS 軟件生成的隨機數(shù)字表將患者隨機分配到治療組和對照組，每組17 例。治療組在原有ACEI/ARB 的基礎(chǔ)上給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（法國葛蘭素威康制藥公司）250μg/次，2 次/d，吸入治療；對照組繼續(xù)應(yīng)用原劑量的ACEI/ARB 治療。

所有患者隨訪9 個月，入組后第3、6 和9 個月各隨訪1 次，收集體重、身高、血壓、血肌酐、24 h尿蛋白及尿總蛋白/尿肌酐比值等臨床資料。eGFR采用CKD-EPI 公式計算，腎穿刺活檢病理結(jié)果由具有10年以上腎臟病理閱片經(jīng)驗的病理科醫(yī)生評定，病理分型采用牛津分型[17]。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗；計量資料均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

所有患者完成9 個月的隨訪，均納入最終統(tǒng)計。兩組患者基線資料比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 丙酸氟替卡松吸入氣霧劑對IgA 腎病患者蛋白尿的影響

2.2.1 兩組不同時間點的尿總蛋白/尿肌酐比值比較治療組與對照組0、3、6 和9 個月的尿總蛋白/尿肌酐比值比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的尿總蛋白/尿肌酐比值無差別（F=2.384，P=0.110）；②治療組與對照組的尿總蛋白/尿肌酐比值有差別（F=3.584，P=0.042），治療組低于對照組；③兩組的尿總蛋白/尿肌酐比值變化趨勢無差別（F=0.540，P=0.468）。見表2。

表2 兩組各時間點尿總蛋白/尿肌酐比值比較（n =17，±s）

表2 兩組各時間點尿總蛋白/尿肌酐比值比較（n =17，±s）

組別 0 個月 3 個月 6 個月 9 個月治療組 0.78±0.23 0.72±0.20 0.68±0.30 0.62±0.25對照組 0.74±0.32 0.78±0.30 0.76±0.26 0.77±0.27

2.2.2 兩組不同時間點的尿總蛋白/尿肌酐比值變化率比較治療組與對照組0、3、6 和9 個月的尿總蛋白/尿肌酐比值較基線水平的變化率比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的尿總蛋白/尿肌酐比值變化率有差別（F=17.512，P=0.000）；②治療組與對照組的尿總蛋白/尿肌酐比值變化率有差別（F=25.527，P=0.000），治療組下降幅度大于對照組；③兩組尿總蛋白/尿肌酐比值變化率的下降趨勢有差別（F=32.842，P=0.000）。見表3。

表3 兩組各時間點尿總蛋白/尿肌酐比值變化率比較（n =17，%，±s）

表3 兩組各時間點尿總蛋白/尿肌酐比值變化率比較（n =17，%，±s）

組別 0 個月 3 個月 6 個月 9 個月治療組 0.00±0.00 -7.74±8.81 -12.29±10.42 -20.78±9.56對照組 0.00±0.00 3.24±9.27 2.39±8.58 2.56±8.09

2.3 丙酸氟替卡松吸入氣霧劑對IgA 腎病患者腎功能的影響

2.3.1 兩組不同時間點的eGFR 比較治療組與對照組0、3、6 和9 個月的eGFR 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的eGFR 無差別（F=0.743，P=0.453）；②治療組與對照組的eGFR無差別（F=2.427，P=0.109）；③兩組eGFR 變化趨勢無差別（F=1.665，P=0.206）。見表4。

表4 兩組各時間點eGFR 比較[n =17，ml/（min·1.73m2），±s]

表4 兩組各時間點eGFR 比較[n =17，ml/（min·1.73m2），±s]

組別 0 個月 3 個月 6 個月 9 個月治療組 80.47±14.11 80.88±14.32 82.92±16.79 81.25±14.60對照組 77.83±12.34 75.32±13.30 74.10±16.64 73.40±14.39

2.3.2 兩組不同時間點的eGFR 變化率比較治療組與對照組0、3、6 和9 個月eGFR 較基線水平的變化率比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的eGFR 變化率有差別（F=10.981，P=0.000）；②治療組與對照組的eGFR 變化率有差別（F=17.984，P=0.000），治療組下降幅度小于對照組；③兩組eGFR 變化率的下降趨勢有差別（F=21.056，P=0.000）。見表5。

表5 兩組各時間點eGFR 變化率比較（n =17，%，±s）

表5 兩組各時間點eGFR 變化率比較（n =17，%，±s）

組別 0 個月 3 個月 6 個月 9 個月治療組 0.00±0.00 0.29±2.66 1.05±2.93 0.53±3.26對照組 0.00±0.00 -2.92±3.51 -4.34±3.92 -5.95±3.89

2.4 不良反應(yīng)

患者在每次使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑后使用清水漱口，未見明顯局部及全身不良反應(yīng)。

3 討論

大部分IgA 腎病患者在上呼吸道或消化道感染后出現(xiàn)肉眼血尿和/或尿蛋白增多，提示IgA 腎病的發(fā)生、發(fā)展與黏膜免疫功能失調(diào)密切相關(guān)。既往研究報道，反復(fù)扁桃體炎發(fā)作的IgA 腎病患者，在扁桃體切除后其尿蛋白和血尿得以改善[18-21]。前期研究發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞病毒感染會加重IgA 腎病小鼠腎臟病變，致炎性的輔助性T 細胞及其釋放的炎癥因子明顯增加[22-23]。上述研究提示，調(diào)節(jié)上呼吸道黏膜免疫功能對IgA 腎病患者的腎臟預(yù)后可能具有一定的保護作用。

丙酸氟替卡松是一種具有強效抗炎活性的合成三氟化糖皮質(zhì)激素，能對參與炎癥反應(yīng)的淋巴細胞及其釋放的炎癥介質(zhì)等發(fā)揮抑制作用。體外研究顯示，丙氟酸氟替卡松對人糖皮質(zhì)激素受體的親和力是地塞米松的18 倍，是布地奈德的3 倍以上[24]。本研究使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯(lián)合ACEI/ARB 治療后，IgA 腎病患者尿蛋白水平較單用ACEI/ARB 治療降低。越來越多的研究表明，即使IgA 腎病患者蛋白尿水平微量減少，也能延緩eGFR 的下降[11-12，25]。本研究中丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯(lián)合ACEI/ARB 治療后患者的eGFR 無明顯下降，而單用ACEI/ARB 治療患者eGFR呈下降趨勢，兩組eGFR 變化率有差異，提示在ACEI/ARB 的基礎(chǔ)上使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑對延緩IgA 腎病患者eGFR 的下降效果較好。

與其他同類糖皮質(zhì)激素相比，丙酸氟替卡松胃腸道吸收少且具有顯著的肝臟首過效應(yīng)，吸入后的丙酸氟替卡松經(jīng)吞咽進入循環(huán)系統(tǒng)的劑量幾乎為零，系統(tǒng)暴露程度低[26]。本研究表明，丙酸氟替卡松吸入氣霧劑治療后所有患者未出現(xiàn)糖耐量異常、類固醇性糖尿病、血壓升高、體重增加、嚴重感染等不良反應(yīng)，提示該藥對IgA 腎病患者具有較好的安全性和耐受性。

綜上所述，丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯(lián)合ACEI/ARB 治療可有效降低IgA 腎病患者的尿蛋白水平，延緩eGFR 下降，但由于本實驗為小樣本、單中心研究，隨訪時間較短且無硬性終點事件發(fā)生，因此丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是否可以改善IgA 腎病的長期腎臟預(yù)后尚需進一步研究。