慢性阻塞性肺疾病患者IL-8、LTB4、PGE2水平及與肺功能受損嚴重程度的相關性*

李霞，榮慶娜，江麗娟，王歡

（廊坊市人民醫(yī)院 呼吸科，河北 廊坊 065000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是以持續(xù)氣流受限為主要特點的呼吸道疾病，死亡率較高[1]。COPD 常伴意識障礙、嗜睡等精神癥狀及咳嗽、哮喘等氣道炎癥反應，易引發(fā)肺源性心臟病、慢性呼吸衰竭等并發(fā)癥，對患者生命健康構成極大威脅[2]。COPD 確切病因尚不清楚，普遍認為炎癥細胞及其細胞因子在COPD 發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[3]。白細胞介素-8（Interleukin 8,IL-8）是巨噬細胞和上皮細胞等分泌的細胞因子，除具有很強的促血管生成作用外還對炎癥反應具有調(diào)節(jié)作用[4]。白三烯B4（leukotriene B4,LTB4）是一種由響應炎癥介質(zhì)的白細胞產(chǎn)生的白三烯類物質(zhì)，與炎癥反應密切相關[5]。前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）是由花生四烯酸（arachidonic acid,AA）經(jīng)環(huán)加氧酶（cyclooxygenase,COX）代謝產(chǎn)生的一種物質(zhì)，具有擴張支氣管和抑制炎癥細胞的作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)IL-8、LTB4、PGE2 在COPD 患者中水平異常，但IL-8、LTB4、PGE2 與COPD病情相關性的研究較少[7-8]。因此本研究檢測COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2水平，探討其與COPD 患者肺功能受損嚴重程度的相關性，為臨床監(jiān)測COPD 病情提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2018年5月—2019年5月廊坊市人民醫(yī)院收治的98 例急性期COPD 患者作為病例組，另取同期本院健康體檢者50 例作為對照組。病例組男性61 例，女性37 例；年齡41 ～75 歲，平均（65.15±5.68）歲；根據(jù)第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1% pred）對肺功能受損嚴重程度進行分級[9]： Ⅰ級（FEVl% pred ≥80%）24 例，Ⅱ級（50%～＜80%）29 例，Ⅲ級（30%～＜50%）26 例，Ⅳ級（FEVl% pred＜30%）19 例。對照組男性29 例，女性21 例；年齡42 ～77 歲，平均（66.38±5.19）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批準號： 2015年科倫審第（59）號。

納入標準： ①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[10]中急性期COPD 診斷標準；②無高血壓及糖尿病史；③無內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④自愿簽署知情同意書。排除標準： ①合并凝血功能異常；②合并免疫系統(tǒng)疾病；③合并腫瘤血液??；④合并心、肝、腎功能異常。

1.2 主要儀器及試劑

肺功能檢測儀（珠海天創(chuàng)儀器有限公司，型號： M289608），離心機（北京東迅天地醫(yī)療儀器有限公司，型號： PPT10-SS），IL-8 檢測試劑盒（上海信裕生物科技有限公司），LTB4 檢測試劑盒（上海博湖生物科技發(fā)展有限公司），PGE2 檢測試劑盒（上海繼錦化學科技有限公司）。

1.3 方法

兩組患者入院后記錄年齡、性別等一般資料，采用肺功能檢測儀檢測FEVl% pred。采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-8、LTB4、PGE2 水平，所有操作由專業(yè)人士嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，方差分析的兩兩比較用SNK-q法；相關性分析用Spearman 法；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清IL-8、LTB4、PGE2 水平

病例組與對照組血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），病例組高于對照組。見表1。

表1 兩組血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較（ng/L，±s）

表1 兩組血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較（ng/L，±s）

組別 n IL-8 LTB4 PGE2對照組 50 10.05±3.17 129.71±30.89 61.25±5.38病例組 98 29.12±3.25 301.42±32.56 70.16±6.57 t 值 34.041 30.867 8.274 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 不同肺功能受損嚴重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平

不同肺功能受損嚴重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步組間兩兩比較均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Ⅳ級＞Ⅲ級＞Ⅱ級＞Ⅰ級。見表2。

2.3 COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平與肺功能受損嚴重程度的相關性

COPD 患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平與肺功能受損嚴重程度均呈正相關（rs=0.712、0.561、0.476，均P=0.000）。

表2 不同分級肺功能受損嚴重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較 （ng/L，±s）

表2 不同分級肺功能受損嚴重程度患者血清IL-8、LTB4、PGE2 水平比較 （ng/L，±s）

注： ①與Ⅰ級比較，P ＜0.05；②與Ⅱ級比較，P ＜0.05；③與Ⅲ級比較，P ＜0.05。

分級 n IL-8 LTB4 PGE2Ⅰ級 24 16.75±4.32 196.17±41.22 61.19±3.43Ⅱ級 29 25.08±5.30① 253.59±52.07① 65.24±4.25①Ⅲ級 26 33.78±6.13①② 338.94±58.76①② 69.88±5.36①②Ⅳ級 19 42.28±7.41①②③ 450.26±65.52①②③ 73.91±5.99①②③F 值 79.560 88.810 29.580 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 COPD 的影響因素

以是否患有COPD 為因變量（是=1，否=0），以性別（男=1，女=0）、年齡、IL-8、LTB4、PGE2 為自變量。多因素Logistic 回歸分析結果表明血清IL-8、LTB4、PGE2 是COPD 的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 COPD 影響因素的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

COPD 為一種進行性發(fā)展的慢性呼吸道疾病，病因尚不明確。以往研究報道，COPD 與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關[11]。炎癥細胞及細胞因子廣泛參與COPD 發(fā)病，其中IL-8、LTB4、PGE2 較為常見，其對COPD 發(fā)病具有較高的特異性，受到諸多學者及臨床醫(yī)師的廣泛關注[12]。

IL-8 是趨化因子家族的一種細胞因子，由巨噬細胞和上皮細胞等分泌產(chǎn)生，可參與調(diào)節(jié)人類排卵、黃體形成、子宮內(nèi)膜增殖等生理過程，以及子宮內(nèi)膜異位癥、自然流產(chǎn)等病理過程，還可通過結合趨化因子受體IL-8 受體α（IL8RA）和IL-8 受體β（IL8RB）對中性粒細胞產(chǎn)生細胞趨化作用，從而實現(xiàn)對炎癥反應的調(diào)節(jié)作用[13]。相關研究發(fā)現(xiàn)，IL-8 在毛細支氣管炎患兒血清中高表達且與病情相關[14]。本研究結果顯示，病例組血清IL-8 水平高于對照組，COPD 患者血清IL-8 水平隨肺功能受損嚴重程度加重而升高，且Spearman 相關性分析顯示COPD 患者血清IL-8 水平與肺功能受損嚴重程度呈正相關。由此提示IL-8 在COPD 患者血清中高表達，并與COPD 發(fā)生及肺功能受損嚴重程度相關。分析其原因，COPD 病理基礎是氣道的慢性非特異性炎癥，管壁以T 淋巴細胞浸潤為主，管腔內(nèi)以中性粒細胞聚集為主，IL-8 能夠趨化T淋巴細胞、中性粒細胞等聚集到炎癥部位，促使炎癥介質(zhì)大量釋放，從而破壞肺組織結構，因此IL-8 在COPD 患者血清中高表達。

LTB4 是一種與炎癥反應有關的白三烯類物質(zhì)，由響應炎癥介質(zhì)的白細胞產(chǎn)生，可引起中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞趨化聚集，導致細胞因子分泌和免疫球蛋白E 合成，參與氣道炎癥反應。在中性粒細胞中，LTB4 也是一種強效化學誘導物，能夠誘導形成活性氧和促進溶酶體中酶的釋放[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者呼出氣冷凝液中的中性粒細胞趨化活性在LTB4 作用下增強[16]。本研究結果顯示病例組血清LTB4 水平高于對照組，提示LTB4 在COPD患者血清中高表達；Spearman 相關性分析顯示COPD患者血清LTB4 水平與肺功能受損嚴重程度呈正相關，提示血清LTB4 水平越高的COPD 患者其肺功能受損嚴重程度分級越高。

前列腺素（PG）是一類廣泛分布于身體各組織和體液中有生理活性的不飽和脂肪酸。PG 與其特異性受體結合后可以介導細胞增殖、分化、凋亡等一系列細胞活動，并在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)平衡、血小板聚集中發(fā)揮重要作用。此外PG 也可參與炎癥反應[17]。PGE2 是由AA 經(jīng)COX 代謝產(chǎn)生的一種物質(zhì)，可抑制炎癥細胞，保護支氣管[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者支氣管上皮細胞培養(yǎng)上清液中PGE2 水平較健康體檢者明顯升高[19]，這在本研究中也得到了證實。本研究結果顯示，PGE2 在COPD 患者血清中高表達，并與患者肺功能受損嚴重程度呈正相關。進一步采用多因素Logistic 回歸分析COPD 影響因素，發(fā)現(xiàn)血清IL-8、LTB4、PGE2 是COPD 的危險因素。分析其原因可能為吸煙、職業(yè)粉塵、有害氣體等導致機體肺部炎癥細胞活化，釋放IL-8、LTB4、PGE2 等細胞因子，而趨化和調(diào)控中性粒細胞，使中性粒細胞在氣道內(nèi)募集和激活，引發(fā)氣道、肺實質(zhì)、肺血管等部位產(chǎn)生慢性炎癥，最終導致COPD 發(fā)生。

綜上所述，IL-8、LTB4、PGE2 在COPD 患者血清中高表達，與COPD 發(fā)生及肺功能受損嚴重程度相關，有望成為預測COPD 發(fā)生、發(fā)展的指標之一。