類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者脂蛋白代謝變化及相關(guān)性分析

賀明玉 劉健 忻凌 韓馨悅 孫艷秋 張穎

【摘 要】目的：研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂蛋白代謝指標(biāo)的變化，分析其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎標(biāo)志物、免疫、炎癥等指標(biāo)的關(guān)系。方法：選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科1542例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病例資料，采用SPSS Clementine 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、相關(guān)性分析、Logistic回歸分析等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。結(jié)果：①1542例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂蛋白代謝指標(biāo)值分析顯示：高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降256例（16.60%），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）上升281例（18.22%），載脂蛋白-A1（APO-A1）下降361例（23.41%），載脂蛋白-B（APO-B）上升256例（16.60%）。②相關(guān)性分析顯示：HDL-C與類風(fēng)濕因子（RF）、抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)，與葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（GPI）呈正相關(guān);APO-B與ASO、免疫球蛋白M（IgM）、IgG呈負(fù)相關(guān)，與ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān);APO-A1與RF、GPI、ASO、ESR、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體

（抗CCP抗體）、hs-CRP、IgA、IgG、補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān);LDL-C與ASO、hs-CRP、IgA、IgM、IgG呈負(fù)相關(guān)，與補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)。③Logistic回歸分析顯示：ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3是LDL-C升高的危險(xiǎn)因素，RF、ESR、hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C4是HDL-C降低的危險(xiǎn)因素，hs-CRP、補(bǔ)體C4是APO-A1降低的危險(xiǎn)因素，補(bǔ)體C3是APO-B升高的危險(xiǎn)因素。④關(guān)聯(lián)結(jié)果分析顯示：設(shè)定最小置信度為80%，最小支持度為25%。提取與APO-A1下降關(guān)聯(lián)較高的指標(biāo)分別是抗CCP抗體、ESR、RF、hs-CRP;與APO-B上升關(guān)聯(lián)較高的指標(biāo)分別是抗CCP抗體、ESR、RF，其提升度均 > 1。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在脂蛋白代謝紊亂，主要表現(xiàn)為HDL-C、APO-A1降低，LDL-C、APO-B升高，炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎脂蛋白代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;載脂蛋白;脂蛋白代謝;活動(dòng)期;相關(guān)性分析

Changes and Correlation Analysis of Lipoprotein Metabolism in Patients with Active Rheumatoid Arthritis

HE Ming-yu，LIU Jian，XIN Ling，HAN Xin-yue，SUN Yan-qiu，ZHANG Ying

【ABSTRACT】Objective：To study the changes of lipoprotein metabolism in patients with rheumatoid arthritis（RA），and analyze the relationship between lipoprotein metabolism and markers of RA，immunity and inflammation indexes.Methods：The data of 1542 patients with rheumatoid arthritis treated in the

First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were selected.Software

SPSS Clementine 17.0 was used for data

mining analysis by association rule analysis，

correlation analysis and logistic regression analysis.Results：①In 1542 patients with

rheumatoid arthritis，HDL-C decreased in

256 cases（16.60%），LDL-C increased in 281 cases（18.22%），APO-A1 decreased in 361 cases（23.41%），and APO-B increased in 256 cases（16.60%）.②Correlation analysis showed that HDL-C was negatively correlated with RF，ASO，ESR，hs-CRP，IGA，IgG，C3 and C4，and positively correlated with GPI;APO-B was negatively correlated with ASO，IgM and IgG and positively correlated with ESR，hs-CRP，C3 and C4; APO-A1 was negatively correlated with RF，GPI，ASO，ESR，anti-CCP-antibody，hs-CRP，IgA，IgG and C3;LDL-C was negatively correlated with ASO，hs-CRP，IgA，IgM and IgG，and positively correlated with C3 and C4.③Logistic regression analysis showed that ESR，hs-CRP and C3 were the risk factors for the increase of LDL-C;RF，ESR，hs-CRP，IgA and C4 were the risk factors for the decrease of HDL-C;hs-CRP and C4 were the risk factors for the decrease of APO-A1;

C3 was the risk factor for the increase of APO-B.④The analysis of the correlation results showed that the minimum confidence level was 80% and the minimum support was 25%.Anti-CCP-antibody，ESR，RF and hs-CRP were highly correlated with the decrease of APO-A1，while the indexes with high correlation with the rise of APO-B were anti CCP antibody，ESR and RF，with the increase degree above 1.Conclusion：There is a disorder of lipoprotein metabolism in patients with rheumatoid arthritis，mainly manifested as the decrease of HDL-C and APO-A1，the increase of LDL-C and APO-B.The disorder of inflammatory reaction and immune function is the risk factor of lipoprotein metabolism disorder in rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;apolipoprotein;lipoprotein metabolism;active phase;correlation analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。免疫介導(dǎo)使炎性因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等由關(guān)節(jié)滑膜釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，使血液中炎癥因子的水平明顯升高。多種炎癥因子可導(dǎo)致脂代謝過程中的關(guān)鍵酶——脂蛋白酯酶的活性和表達(dá)異常，從而引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的變化，特別是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝的變化[1-2]。為探討脂蛋白代謝與RA的關(guān)系，筆者選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科住院RA患者的病歷資料，根據(jù)患者實(shí)驗(yàn)室脂蛋白代謝的客觀指標(biāo)，通過應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，觀察分析活動(dòng)期患者脂蛋白代謝與免疫炎癥指標(biāo)的關(guān)系，以期為研究RA患者發(fā)病機(jī)制及影響因素探索新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年5月至2019年4月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科就診的住院RA患者1542例。選取患者下列指標(biāo)：①脂蛋白代謝指標(biāo)：高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白-A1（APO-A1）、載脂蛋白-B（APO-B）。②RA標(biāo)志物：葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（GPI）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)（ASO）。③炎癥指標(biāo)：超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。④免疫指標(biāo)：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制定的最新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)[3]，總評(píng)分≥6分即可診斷為RA。納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)據(jù)完整者，排除合并有循環(huán)系統(tǒng)等導(dǎo)致脂蛋白代謝異常疾病者。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法 設(shè)定LDL-C、IgA、APO-B、RF、GPI、ASO、ESR、抗CCP抗體、hs-CRP、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、TG、LDL-C下降值或正常值為“0”，上升值為“1”;HDL-C、APO-A1上升值或正常值為“0”，下降值為“1”（補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)）。最小支持度設(shè)為25%，置信度設(shè)為80%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Clementine 17.0軟件中的Aprior模塊分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為80%，支持度設(shè)為25%，分析脂蛋白代謝指標(biāo)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)關(guān)系;采用Spearman相關(guān)性分析脂蛋白代謝指標(biāo)與免疫、炎癥指標(biāo)間的相關(guān)性;運(yùn)用二元Logistic回歸分析影響脂

蛋白指標(biāo)的相關(guān)因素。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RA患者脂蛋白代謝指標(biāo)值分析 1542例RA患者脂蛋白代謝指標(biāo)值與正常參考值比較，HDL-C正常1286例（83.40%），下降256例（16.60%）;LDL-C上升281例（18.22%），正常1261例（81.78%）;APO-A1上升165例（11.00%），正常1016例（65.59%），下降361例（23.41%）;APO-B上升256例（16.60%），正常1086例（70.43%），下降200例（12.97%）。

2.2 RA患者脂蛋白代謝指標(biāo)與活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性分析 LDL-C與ASO、hs-CRP、IgA、IgM、IgG

呈負(fù)相關(guān)，與補(bǔ)體C3、C4呈正相關(guān);HDL-C與RF、ASO、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)，與GPI呈正相關(guān);APO-A1與RF、GPI、ASO、ESR、抗CCP抗體、hs-CRP、

IgA、IgG、補(bǔ)體C3均為負(fù)相關(guān);APO-B與ASO、IgM、IgG呈負(fù)相關(guān)，與ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)。見表1。

2.3 RA患者脂蛋白代謝指標(biāo)與活動(dòng)性指標(biāo)間

Logistic回歸分析 ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3是LDL-C升高的危險(xiǎn)因素，RF、ESR、hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C4是HDL-C降低的危險(xiǎn)因素，hs-CRP、補(bǔ)體C4是APO-A1降低的危險(xiǎn)因素，補(bǔ)體C3是APO-B升高的危險(xiǎn)因素。見表2。

2.4 RA患者脂蛋白代謝指標(biāo)與活動(dòng)性指標(biāo)間關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為APO-A1下降、APO-B上升，后項(xiàng)分別為抗CCP抗體、RF、ESR、hs-CRP上升，最小置信度為80%，最小支持度為25%。經(jīng)Aprior模塊分析，提取與各項(xiàng)指標(biāo)置信度、支持度較高的指標(biāo)進(jìn)行分析，關(guān)聯(lián)結(jié)果見表3。

3 討 論

RA是以對(duì)稱性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。其基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管炎，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。除關(guān)節(jié)病變外，RA患者還存在心血管病變、脂蛋白代謝紊亂等，且脂蛋白代謝紊亂與RA疾病活動(dòng)性呈一定的關(guān)系，炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6等可由關(guān)節(jié)滑膜釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，使循環(huán)血液中炎癥因子水平明顯升高。多種炎癥因子可導(dǎo)致脂代謝過程中的關(guān)鍵酶——脂蛋白酯酶活性和表達(dá)異常，而加速脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)展[2，4-5]。LDL-C及其主要成分APO-B的作用是將肝臟膽固醇攝入組織以滿足其需要，而HDL-C和APO-A1則將血管中沉積的多余膽固醇帶回肝臟排泄[6]。LDL-C、APO-B升高以及HDL-C、APO-A1下降表明肝臟排泄能力下降，組織攝取膽固醇能力升高，膽固醇在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致低高密度脂蛋白血癥。臨床判斷RA患者是否處于活動(dòng)期主要是通過觀察RA患者h(yuǎn)s-CRP及ESR的變化，了解患者病變的炎癥程度。近年有研究顯示，血脂與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，在慢性炎癥性相關(guān)疾病中，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致HDL-C和APO-A1水平降低[7]。

本研究納入的1542例RA患者均存在不同程度的脂蛋白代謝功能紊亂，其脂蛋白代謝紊亂突出表現(xiàn)為HDL-C、APO-A1下降，LDL-C、APO-B上升。研究表明，HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其機(jī)制是將人體內(nèi)多余的總膽固醇由外周組織運(yùn)輸?shù)礁闻K進(jìn)行代謝消耗，并阻止單核吞噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及減少血小板的聚集[8]。RA本身的慢性全身性炎癥損害肝臟，使機(jī)體合成能力下降，導(dǎo)致卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）合成不足，而LCAT為介導(dǎo)HDL-C成熟必要的酶。故而在RA病程中，炎癥反應(yīng)及肝損傷導(dǎo)致低HDL-C水平。此外有研究表明，脂蛋白中的APO-A1是HDL-C的主要蛋白，代表HDL在血清中的水平，具有激活卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和分解膽固醇，延緩高膽固醇血癥形成的功能[1]。APO-B是LDL-C的主要蛋白，在脂類的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程中起著極其重要的作用。

從表1的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，HDL-C和APO-A1與ESR、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，而Logistic回歸分析也顯示hs-CRP和ESR是HDL-C、APO-A1的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C可抑制C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子如ICAM-1及VCAM-1的表達(dá)[9]。某些抗風(fēng)濕藥損害肝臟和胃腸道，導(dǎo)致影響肝臟和胃腸道HDL-C、APO-A1分泌能力下降，HDL抗炎功能減弱。除了炎癥指標(biāo)外，在相關(guān)性分析中能看到脂蛋白代謝指標(biāo)與免疫指標(biāo)IgG、IgM、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4同樣具有相關(guān)性。這說明IgG、IgM、IgA水平的升高在臨床上同樣具有一定的診斷價(jià)值，且升高水平與疾病病程和嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。同時(shí)，有研究表明，RA患者伴有補(bǔ)體水平的變化可能是由于補(bǔ)體在維持免疫自穩(wěn)中有重要作用。

從表2可以看出，LDL-C與ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3呈正相關(guān)（P < 0.05）;APO-B與補(bǔ)體C3呈正相關(guān)（P < 0.05）;HDL-C與RF、ESR、hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C4均呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）;APO-A1與hs-CRP、補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）。說明RA標(biāo)志物、免疫及炎癥指標(biāo)，均為脂蛋白代謝指標(biāo)異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此相印證，通過表3的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以看出，脂蛋白代謝指標(biāo)APO-A1下降與抗CCP抗體、ESR、RF、hs-CRP升高相關(guān)聯(lián)，APO-B升高與抗CCP抗體、RF、ESR升高相關(guān)聯(lián)（置信度設(shè)為80%，支持度設(shè)為25%）。由此可見，RA患者脂蛋白代謝紊亂與炎癥反應(yīng)和免疫紊亂密切相關(guān)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)RA病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，是以《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)痹證的理論為基礎(chǔ)?！端貑枴け哉撈吩唬骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著也。”先天稟賦不足復(fù)加后天調(diào)攝失當(dāng)、情志刺激等耗傷正氣，正氣虧虛，復(fù)外感風(fēng)寒濕熱之邪，致使病邪壅郁于內(nèi)，痹阻肌肉、筋骨、關(guān)節(jié);又因正氣虧虛，無力驅(qū)邪外出，因而病程日久，遷延不愈[11]。綜其論述，病因主要有正氣不足、外感邪氣和瘀血內(nèi)阻三大類。

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科以劉健為學(xué)科帶頭人，通過多年大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)主要為“脾氣虛弱”，并與“濕、熱、痰、瘀”等因素密切相關(guān)，臨床上呈現(xiàn)“脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)、虛實(shí)夾雜”的特點(diǎn)?！捌⑽柑撊?、濕濁內(nèi)生，氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯”，中醫(yī)證候呈現(xiàn)“脾虛濕盛、虛實(shí)夾雜”的臨床特征[12-13]。脾虛在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用。“脾為生痰之源”，脾氣虛不能運(yùn)水，水液得不到布散，停滯于體內(nèi)產(chǎn)生痰濕。體內(nèi)痰濕阻滯使經(jīng)絡(luò)、骨髓中血液運(yùn)行失常而成瘀，痰瘀互結(jié)致飲食之膏粱厚膩無法升清于上，穢濁沉積于脈，致使病理產(chǎn)物累積過多，造成RA患者血中脂質(zhì)升高，脂代謝異常[14]。此外，痰瘀互結(jié)激發(fā)了血管的炎性反應(yīng)，加劇了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，因此RA患者脂蛋白代謝異常的發(fā)生、發(fā)展與血管的炎性病變高度相關(guān)，而痰瘀互結(jié)是炎癥的基本病理特征[15-16]。