基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療甲狀腺相關(guān)眼病組方規(guī)律

邵嘉鍇，閔曉俊，盧園園，趙勇，高章遠(yuǎn)致，左新河

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO），也稱格雷夫斯病，是由多種自身免疫性甲狀腺疾病引起的眼部損害?？砂l(fā)生于任何年齡階段，在女性中的發(fā)病率約為16/10 萬，男性中約為3/10萬[1]。本病可發(fā)生在不同甲狀腺功能狀態(tài)的患者中，包括甲亢、亞臨床甲亢、甲減、亞臨床甲減，以及甲狀腺功能正常者。典型TAO 患者的臨床表現(xiàn)有眼瞼退縮、眼球突出、眼球活動度受限、復(fù)視、視神經(jīng)功能障礙等。中醫(yī)學(xué)在TAO 治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢，且近幾年的報道也越來越多，有研究[2-3]表明，中醫(yī)藥治療TAO 能夠明顯改善患者突眼度、臨床活動度評分（Clinical activity score，CAS）等，但目前仍缺乏對其用藥規(guī)律的歸納與總結(jié)。故本文基于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所新藥設(shè)計課題組開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)[4]，對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中以中醫(yī)藥治療TAO 的文獻(xiàn)進(jìn)行收集與篩選，建立方劑數(shù)據(jù)庫，并對用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計與分析，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1979 年1 月1 日—2019 年5 月30 日在中國知網(wǎng)上發(fā)表的文獻(xiàn)中治療TAO 的方劑。

1.2 處方來源

進(jìn)入CNKI 檢索頁面，選擇“高級檢索”選項(xiàng)，選用檢索詞“甲狀腺”并包含“眼”，檢索項(xiàng)選“主題”，匹配項(xiàng)選“模糊”，排序方式選“時間”，檢索期限為1979年1 月1 日—2019 年5 月30 日，其余均設(shè)為默認(rèn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療TAO 的方劑，以及名老專家學(xué)術(shù)思想、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)中治療TAO 的方劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)中重復(fù)的方劑；（2）具體藥物組成及劑量不完整的方劑。

1.4 研究方法

使用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對得到的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，該平臺有對臨床病案信息、疾病信息、證候信息、中藥信息、方劑信息等數(shù)據(jù)的管理、檢索、分析等功能，能夠用于經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、新處方發(fā)現(xiàn)等。

1.5 處方整理

參考《中華人民共和國藥典》[5]的中藥名稱，對期刊文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。如將生黃芪、炙黃芪等統(tǒng)一錄入為黃芪，棗仁、炒棗仁等統(tǒng)一錄入為酸棗仁，丹皮錄入為牡丹皮，夜交藤錄入為首烏藤，炒蒺藜、白蒺藜錄為刺蒺藜，白僵蠶、炙僵蠶錄為僵蠶等。

1.6 處方錄入

將收集到的治療TAO 的方藥錄入到中醫(yī)輔助傳承平臺，1 人錄入，另1 人審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，建立治療TAO 的數(shù)據(jù)庫。

1.7 數(shù)據(jù)分析

1.7.1 提取方劑 使用軟件系統(tǒng)中之“數(shù)據(jù)分析”，在“處方來源”輸入框中輸入相應(yīng)標(biāo)識信息，提取已錄入所有方劑。

1.7.2 用藥頻次分析 對TAO 方劑數(shù)據(jù)庫收錄的92 首方劑中的188 味中藥進(jìn)行“藥物頻次統(tǒng)計”，并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。

1.7.3 組方規(guī)律分析 對方劑數(shù)據(jù)庫中的92 首方劑進(jìn)行“組方規(guī)律分析”，將支持度（藥對及組合在所選處方中出現(xiàn)的概率）設(shè)置為11，置信度（一藥出現(xiàn)在某一方劑中時，另一藥也出現(xiàn)在該方中的概率，本參數(shù)越接近1，就代表兩藥同時出現(xiàn)的概率較大）設(shè)置為0.6，即在同一方劑中“→”左側(cè)藥物出現(xiàn)時，“→”右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率≥0.6，將所得數(shù)據(jù)進(jìn)行列表。

1.7.4 藥物的關(guān)聯(lián)度分析[6]根據(jù)納入的TAO 方劑數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀以及前人經(jīng)驗(yàn)判斷，將相關(guān)系數(shù)設(shè)為8，懲罰度設(shè)為2，進(jìn)行藥物聚類分析。藥物關(guān)聯(lián)度高的兩種藥物稱為“藥對”。分析后得到188 味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)在＞0.03 的藥對進(jìn)行列表。

1.7.5 核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析，在上訴懲罰系數(shù)與相關(guān)系數(shù)的約束下，演化出核心組合。

1.7.6 新處方分析 在以上核心組合分析的基礎(chǔ)上，基于軟件自身的熵層次聚類分析，可挖掘得到能聚類成新處方的組合，其中兩兩對應(yīng)的組合可聚合形成治療TAO 的新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析結(jié)果

通過篩選整理，共得到治療TAO 的方劑92 首，共188 味藥物，其中使用頻次在15 次以上的中藥共計22味，排在前3 位的藥物分別為茯苓、白芍、夏枯草（表1）。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

常用藥對及組合有18 個，其中出現(xiàn)頻次最多的3 個藥對及組合為白芍-柴胡，白芍-夏枯草，法半夏-茯苓。通過網(wǎng)絡(luò)展示圖可知居于中心的藥物有5 味，分別是夏枯草、白芍、茯苓、赤芍、生地黃（表2、圖1）。

2.3 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

在上述所得常用藥對及組合基礎(chǔ)上進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到6 條關(guān)聯(lián)規(guī)則（表3）。

2.4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物之間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

藥物關(guān)聯(lián)度高的兩種藥物稱之為“藥對”，其在中醫(yī)辨證施治的過程中可起到協(xié)同作用，相互糾正其偏性，緩和其毒性或有相輔相成的作用，在中藥配伍中有重要地位。分析188 味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，得到關(guān)聯(lián)系數(shù)在＞0.03 的藥對共23 對（表4）。

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析結(jié)果

圖1 治療TAO 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

得到用于新方聚類的組合有8 對。進(jìn)一步聚類可得到新處方8 首。處方1：麥冬、生地黃、玄參、密蒙花；處方2：黨參、砂仁、山楂、炒白術(shù)；處方3：梔子、龍膽草、夏枯草、鉤藤、茯苓；處方4：莪術(shù)、三棱、穿山甲、僵蠶、浙貝母；處方5：砂仁、茺蔚子、炒白術(shù)、桔梗、大黃；處方6：山藥、山茱萸、赤芍、澤瀉；處方7：山茱萸、女貞子、赤芍、熟地黃、菊花、枸杞子；處方8：鱉甲、穿山甲、百合、香附。

表1 治療TAO 方劑中出現(xiàn)頻次≥15 次以上的藥物

表2 治療TAO 方劑中頻次≥11 次的常用藥對及組合

表3 治療TAO 常用藥對及組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 基于改進(jìn)互信息法的TAO 方劑中藥物間關(guān)聯(lián)度分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)將TAO 歸屬于“目珠突出”“鶻眼凝睛”范疇。“鶻眼凝睛”首見于《世醫(yī)得效方·眼科》[7]，其中曰：“輪硬而不能轉(zhuǎn)側(cè)，此為鶻眼凝睛”?！睹貍餮劭讫埬菊摗X眼凝睛外障》[8]稱之為“鶻眼凝睛外障”。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在目，病本在肝，發(fā)病因素主要與情志有關(guān)，病理因素為“痰”“火”“瘀”“毒”，病理特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。當(dāng)代醫(yī)家對該病的病因病機(jī)及辨證論治各有見解，陳如泉[9]認(rèn)為，本病病位在目，病本在肝，且與心、脾、腎有關(guān)，其發(fā)生大多與情志變化有關(guān)，情志不遂，肝氣郁結(jié)，肝氣郁久化熱等均可引起此病，本病主要病理因素為痰、濕、瘀，病理性質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。本病治療以平肝熄風(fēng)、補(bǔ)脾益氣、滋補(bǔ)肝腎、活血化痰等為主。燕樹勛[10]認(rèn)為TAO 是本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的病證，肝腎陰虛為本虛，氣滯、肝火、痰凝、血瘀為標(biāo)實(shí)。結(jié)合疾病的特點(diǎn)將該病分為三期：活動期以肝火亢盛為多，治療以清肝瀉火、化痰祛瘀為主；穩(wěn)定期以痰瘀互結(jié)為多，治療以化痰散瘀為主；后期肝腎陰虛、痰瘀互結(jié)為主，治療以滋肝益腎、化痰祛瘀為主，這3 個證型不是獨(dú)立存在的，總是相互夾雜。

傳統(tǒng)中藥數(shù)據(jù)分析，主要通過名老中醫(yī)傳承師帶徒，通過口傳心授、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、學(xué)習(xí)體悟等，既耗時又耗力。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)是針對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析的集成軟件，采用適用于中醫(yī)藥數(shù)據(jù)特點(diǎn)的數(shù)據(jù)挖掘方法，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的深度挖掘與利用，并實(shí)現(xiàn)癥狀-疾病-證候-方劑-中藥的關(guān)聯(lián)分析及網(wǎng)絡(luò)可視化展示。具有自助式、可視化、拓展性、實(shí)用性等優(yōu)勢[11]。通過該軟件對納入的治療TAO 的92 首方劑進(jìn)行藥物頻次分析，排在前3 位的分別是茯苓、白芍、夏枯草，其中，茯苓利水滲濕，健脾寧心，現(xiàn)代藥理研究[12]認(rèn)為，茯苓有利水消腫，護(hù)肝，免疫調(diào)劑等作用；白芍柔肝止痛，平抑肝陽，現(xiàn)代藥理研究[13]認(rèn)為，白芍的有效成分為白芍總苷，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥，抗炎，調(diào)節(jié)免疫，護(hù)肝等作用；夏枯草清肝瀉火，明目，散結(jié)消腫，現(xiàn)代藥理研究[14]認(rèn)為，夏枯草含有三萜類化合物、多糖類化合物、黃酮類化合物、甾體類化合物與有機(jī)酸類化合物等成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗菌、抗病毒等作用。對使用頻次在15 次以上的22 味中藥進(jìn)行藥物歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)歸肝經(jīng)藥物所占比例最大，其次為歸肺經(jīng)、脾經(jīng)的藥物。肝開竅于目，目為肝之外候，《素問·五閱五使》[15]云：“目者，肝之官也。”表明目為肝臟與外界溝通的竅道，肝主藏血，且肝受血而能視，《審視瑤函·目為至寶論》[16]曰：“真血者，即肝中升運(yùn)于目，輕清之血乃滋目經(jīng)絡(luò)之血也?！惫矢窝獙ρ劬Φ囊曈X功能有較大影響，且肝脈上連目系，《靈樞·經(jīng)脈》[15]云：“肝足厥陰之脈……連目系”，所以TAO 的發(fā)病與肝最為密切[17]?；谒幬镪P(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可以看出，在出現(xiàn)頻次≥11的藥對及組合中，以清熱藥、利水消腫藥、化痰藥相互配伍為主，其中頻次排名前三的藥對及組合為白芍-柴胡、夏枯草-白芍、法半夏-茯苓。柴胡配伍白芍，既舒肝解郁，又養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽，兩者結(jié)合既可以制約其短處，又可以增進(jìn)療效；夏枯草配伍白芍，清肝瀉火、明目、滋養(yǎng)肝陰，可與生地黃、當(dāng)歸等合用可治療肝虛目珠疼痛，入夜加劇者；法半夏配伍茯苓，可增強(qiáng)法半夏燥濕化痰之功效。

通過分析得出的治療TAO 的方劑中藥物間的關(guān)聯(lián)度，以清熱藥物相互結(jié)合為主，亦可見清熱配以補(bǔ)虛、利濕、化痰等。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出8個新處方：處方1 以清熱滋陰為主要治則，適用于熱灼陰傷引起的視物不清、重影的患者；處方2 以補(bǔ)虛理氣化濕為治則，處方8 以養(yǎng)陰兼理氣活血為治則，兩方適用于TAO 后期視物模糊、嗜睡、神疲乏力、眼球活動障礙的患者，中醫(yī)認(rèn)為疾病后期耗氣傷陰，固以養(yǎng)陰補(bǔ)氣為主；處方3 以清熱利水兼平肝息風(fēng)為治則，適用于活動期的TAO 伴隨甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，活動期以肝火亢盛為主，清熱平肝潛陽，緩解活動期患者目赤腫痛以及眼底水腫等癥狀；處方4治以活血化瘀兼平肝熄風(fēng)化痰，處方5 治以活血化濕祛痰為主，上述兩方適用于TAO 穩(wěn)定期眼球轉(zhuǎn)動受限，眼球突出的患者，此時患者其他癥狀緩解，陳如泉[18]認(rèn)為此期患者突眼以血行不暢為主，以痰、濕、瘀為主，當(dāng)以活血化瘀之法治療；處方6 治以補(bǔ)虛固精兼清熱利濕，處方7 治以滋補(bǔ)肝腎兼清熱，上述兩個處方適用于TAO 后期的患者，后期肝腎虧虛，精血不能上容頭目且陰不斂陽，虛火上炎，固在補(bǔ)益肝腎的同時佐以清熱的藥物。統(tǒng)觀方藥配伍以清熱滋陰為主，活血化痰、補(bǔ)虛為輔。這些都符合TAO 病理性質(zhì)以本虛標(biāo)實(shí)為主，其中本虛為肝腎陰虛，標(biāo)實(shí)為氣滯、肝火、痰凝、血瘀。但該病的各個證型并不是獨(dú)立存在，都是相互夾雜，因此在臨床中要靈活選用方藥。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的組方規(guī)律分析總結(jié)出了TAO 中藥治療的用藥規(guī)律，通過系統(tǒng)得出擁有規(guī)律，符合TAO 的致病原因及特點(diǎn)，但通過分析得到的藥物之間關(guān)系及形成的核心組合和候選新方，尚需醫(yī)生的臨床驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)研究等有效評價，望有更多學(xué)者從事與TAO 治療的相關(guān)研究，也望此文可對于TAO 的臨床選藥提供合理的依據(jù)以及指導(dǎo)意義。