基于絡(luò)脈學(xué)說觀察兩種通絡(luò)法對BRVO黃斑水腫的臨床療效

馬秋艷，楊迎新，楊潮，李鐵軍，張楠，武燕

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一類常見的視網(wǎng)膜血管病，多發(fā)于50 歲以上的患者，根據(jù)阻塞的部位，分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。2015年，全球30～89 歲人群中CRVO 和BRVO 的患病率分別是0.13%和0.64%，相當(dāng)于467 萬人和2338 萬人[1]。我國近5 年BRVO 增長趨勢較CRVO 更明顯[2]。RVO 繼發(fā)黃斑水腫會嚴(yán)重影響患者視功能，影響患者的生活質(zhì)量，因此成為眼科研究熱點。在治療方法上主要有抗血管內(nèi)皮生長因子（抗VEGF）、糖皮質(zhì)激素、眼底激光治療等，但治療后水腫復(fù)發(fā)成為治療難點。視網(wǎng)膜靜脈阻塞即絡(luò)損暴盲屬于中醫(yī)絡(luò)病范疇，中西醫(yī)結(jié)合治療是目前中醫(yī)眼科普遍采用的方式。但單純中醫(yī)藥治療效果如何，目前是存在爭議的?；诮j(luò)脈學(xué)說應(yīng)用通絡(luò)法治療該病，現(xiàn)將近年來治療的上述病例進行總結(jié)分析，具體情況如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年3 月—2020 年1 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院眼科收治確診為BRVO黃斑水腫的病例73 例（73 只眼）。年齡最小47 歲，最大76 歲，均值60±11 歲；病程最短7 d，最長36個月，平均病程6 個月；男32 例（32 只眼），女41 例（41 只眼）。分為4組：（1）中藥1組，共24 例（24 只眼），給予單純中醫(yī)理氣活血通絡(luò)法治療；（2）中藥2組，共18 例（18 只眼），給予單純中醫(yī)補虛通絡(luò)法治療；（3）聯(lián)合1組，共17 例（17 只眼），在中醫(yī)理氣活血通絡(luò)法治療基礎(chǔ)上，加用玻璃體腔注射康柏西普1 次；（4）聯(lián)合2組，共14 例（14 只眼），在中醫(yī)補虛通絡(luò)法治療基礎(chǔ)上，加用玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普1 次。補虛通絡(luò)法和理氣活血通絡(luò)法2組在治療前，在性別、年齡、病程、視力、眼壓及入組前抗VEGF 治療次數(shù)等方面進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 BRVO 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]（1）主要癥狀及體征，視力不同程度下降或眼前遮擋，單眼發(fā)??；（2）眼底檢查，1 個象限視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張，沿病變靜脈區(qū)有視網(wǎng)膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）眼底熒光血管造影，可見靜脈充盈時間延遲，病變區(qū)熒光滲漏，毛細(xì)血管迂曲擴張，出血遮蔽，可出現(xiàn)少量或無毛細(xì)血管無灌注區(qū)。

黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)：光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT） 顯示視網(wǎng)膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）＞280 μm。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（1）癥狀：視力減退程度輕，視網(wǎng)膜出血少，呈點、片狀，沒有或偶見棉團狀滲出，分支阻塞常發(fā)生在動靜脈交叉處，有與阻塞部位相應(yīng)的視野改變。累及黃斑時，視力減退。（2）氣滯血瘀證：視力驟降未復(fù)，或云霧移睛，有團塊狀紅色混濁，或視網(wǎng)膜出血日久雖減未消。舌暗，苔薄，脈弦。（3）陰虛火旺證：病程已久，視力未復(fù)，視網(wǎng)膜出血色暗紅，伴五心煩熱，口干飲不多。舌紅，苔薄，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)OCT 證實的存在黃斑水腫的BRVO 的病例。（2）年齡18～80 歲。（3）黃斑OCT 及視力資料齊全者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）入組前1 個月內(nèi)進行視網(wǎng)膜光凝、抗VEGF藥或曲安奈德眼內(nèi)注射治療者；（2）合并眼部其他嚴(yán)重疾病，如青光眼急性發(fā)作、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病等疾病；（3）合并全身嚴(yán)重疾病者，如心力衰竭、腦梗死等；（4）治療過程中未服用中藥者或中途停止中醫(yī)治療者。（5）觀察指標(biāo)不完善者。

1.5 治療方法

中藥1組：血府逐瘀湯加減，桃仁10 g、紅花6 g、當(dāng)歸10 g、生地黃10 g、川芎10 g、赤芍10 g、懷牛膝15 g、柴胡10 g、枳殼10 g、炙甘草10 g、桂枝10 g、水蛭3 g。若水濕明顯，予茯苓10 g、豬苓10 g 等加減；若痰濁盛者，予陳皮10 g、半夏6 g 等加減。每日1 劑，每劑200 ml。療程為1 個月。

中藥2組：六味地黃湯加減，熟地黃20 g、山茱萸10 g、炒山藥10 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、知母10 g、石斛10 g，桂枝10 g、水蛭3 g。加減同上。每日1 劑，每劑200 ml。療程為1 個月。

以上中藥飲片及煎煮均由北京中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供。

聯(lián)合1組和聯(lián)合2組是分別在中藥1組、中藥2組治療的基礎(chǔ)上，給予抗VEGF 藥物治療1 次，即玻璃體腔注射康柏西普眼內(nèi)注射液0.05 ml。玻璃體腔內(nèi)抗VEGF 藥物注藥指征： 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜中央厚度CRT≥300 μm。

1.6 觀察指標(biāo)

以下觀察指標(biāo)分別于治療前、治療后10 d 和30 d時觀察。

1.6.1 最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA） 采用普通國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查，均由眼科同一驗光師進行驗配，記錄BCVA 結(jié)果，統(tǒng)計時用LogMAR 轉(zhuǎn)換。

1.6.2 視網(wǎng)膜中央厚度（CRT）、視網(wǎng)膜旁中心凹厚度（para-foveathickness，PFT） 應(yīng)用蔡司ETDRS 厚度圖進行數(shù)據(jù)采集，該黃斑分區(qū)圖分為半徑500 μm的中心區(qū)即CRT、內(nèi)環(huán)區(qū)（寬度為1 mm 環(huán)形區(qū)）即旁中心凹區(qū)，和外環(huán)區(qū)（寬度為3 mm 環(huán)形區(qū)），外環(huán)區(qū)此次研究未統(tǒng)計[5]。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考?xì)W洲視網(wǎng)膜疾病學(xué)會RVO 臨床指南[6]，臨床療效分為，（1）治愈：CRT 正常范圍內(nèi)。視力正常，或恢復(fù)至發(fā)病前視力，眼底出血基本吸收，OCT 血管成像各項指標(biāo)正常。（2） 顯效：CRT 較初診時減少≥50%，視力或矯正視力增加20 個字母或以上，眼底出血大部分吸收(1/2～2/3)，OCT 血管成像各項指標(biāo)明顯改善。（3）有效：CRT 較初診時減少＜50%，且≥10%，視力或矯正視力增加10 個字母或以上，眼底出血部分吸收(1/3～1/2)，OCT 血管成像各項指標(biāo)有所改善。（4）無效：CRT 維持原狀或繼續(xù)加重，視力無變化或減退，視網(wǎng)膜出血未吸收或增多，OCT血管成像各項指標(biāo)較前變差，出現(xiàn)新生血管性青光眼等并發(fā)癥。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布的數(shù)值資料，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA 的變化

治療后10 d：聯(lián)合1組和聯(lián)合2組，最佳矯正視力均較治療前有改善，t聯(lián)合1組=3.824,P=0.001；t聯(lián)合2組=3.228,P=0.007，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥1組和中藥2組，治療前后及2組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥1組與聯(lián)合1組，中藥2組與聯(lián)合2組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

治療后30 d：聯(lián)合1組和聯(lián)合2組，最佳矯正視力均較治療前有改善，t聯(lián)合1組=6.129,P=0.000；t聯(lián)合2組=4.509,P=0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但2組間比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥1組和中藥2組，治療前后及2組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥1 與聯(lián)合1組，中藥2 與聯(lián)合2組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 4組治療前后BCVA 變化（）

表1 4組治療前后BCVA 變化（）

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05

2.2 視網(wǎng)膜中央厚度（CRT）變化

治療后10 d：中藥1組和中藥2組，與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合1組和聯(lián)合2組均比治療前減少，t聯(lián)合1組=5.002,t聯(lián)合2組=4.779,均P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合1組低于中藥1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.386,P=0.022)；聯(lián)合2組低于中藥2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.946,P=0.006)。

治療后30 d：中藥1組和中藥2組，與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合1組和聯(lián)合2組，均比治療前減少，t聯(lián)合1組=4.998,P=0.000；t聯(lián)合2組=4.407,P=0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合1組低于中藥1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.646,P=0.012)；聯(lián)合2組低于中藥2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.692,P=0.012)（表2）。

2.3 視網(wǎng)膜旁中心凹厚度（PFT）變化

治療后10 d： 中藥1組和中藥2組與比治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合1組和聯(lián)合2組均比治療前減少，t聯(lián)合1組=4.233,P=0.001；t聯(lián)合2組=2.477，P=0.028，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合1組與中藥1組比較，聯(lián)合2組與中藥2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

治療后30 d： 中藥1組和中藥2組均比治療前減少（t中藥1組=2.393，P=0.025；t中藥2組=2.392，P=0.029），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合1組和聯(lián)合2組均比治療前減少，t聯(lián)合1組=6.509,P=0.000；t聯(lián)合2組=2.702，P=0.018，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合1組與中藥1組比較，聯(lián)合2組與中藥2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.4 臨床療效

中藥1組與聯(lián)合1組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.849，P=0.033）；中藥2組與聯(lián)合2組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.353，P=0.042）；但中藥1組與中藥2組間比較，聯(lián)合1組與聯(lián)合2組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）(表3)。

3 討論

絡(luò)損暴盲病位在絡(luò)脈，屬絡(luò)病范疇?！鹅`樞·脈度》[7]：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò),絡(luò)之別者為孫?！毖鄣滓暰W(wǎng)膜的血管在結(jié)構(gòu)上也存在著由大到小，逐級細(xì)化的結(jié)構(gòu)特點。在功能上，《靈樞·癰疽》[7]曰：“血和則孫脈先滿溢，乃注于絡(luò)脈，皆盈，乃注于經(jīng)脈。”絡(luò)脈具有滿溢灌注、滲布?xì)庋谌淼纳砉δ堋？梢娊j(luò)脈與視網(wǎng)膜血管在結(jié)構(gòu)和功能上具有一致性，因此可以用絡(luò)脈理論來闡釋絡(luò)損暴盲。雷燕等[8]認(rèn)為絡(luò)病的病機大要可以四字賅之,即“滯、虛、毒、傷”，即絡(luò)脈結(jié)滯、絡(luò)脈空虛、絡(luò)毒蘊結(jié)、絡(luò)脈損傷，然而“瘀阻”卻是它們的共同病機。莊曾淵等[9]認(rèn)為脈絡(luò)瘀阻是視網(wǎng)膜靜脈阻塞的主要病機?？簼煞宓萚10]認(rèn)為目絡(luò)失榮是瞳神絡(luò)病產(chǎn)生的基礎(chǔ)，提出“最虛之處，便是容邪之處”。李金全等[11]認(rèn)為該病應(yīng)從“虛和實” 兩個方面進行辨證，虛證多表現(xiàn)為“氣虛”“陰虛”，實證多表現(xiàn)為“氣滯”“痰瘀”“血瘀”。查閱文獻[12-14]，發(fā)現(xiàn)RVO 中氣滯血瘀證的發(fā)生率明顯高于其它證型?；诮j(luò)脈學(xué)說，從絡(luò)脈結(jié)滯和絡(luò)脈空虛兩方面進行資料總結(jié)，將氣滯血瘀證歸屬于絡(luò)脈結(jié)滯，肝腎陰虛證歸屬于絡(luò)脈空虛。

表2 4組治療前后CRT、PFT 變化（）

表2 4組治療前后CRT、PFT 變化（）

注：* 同組與治療前比較，P＜0.05；※ 中藥1組與聯(lián)合1組同時間段比較，P＜0.05；# 中藥2組與聯(lián)合2組同時間段比較，P＜0.05

表3 4組治療前后療效評價[眼只數(shù)（%）]

在治療原則上，亢澤峰[10]、雷燕[8]等對于絡(luò)病均提出“絡(luò)以通為用”的治療原則。史永常[15]、白世淼[16]等認(rèn)為：治絡(luò)，非僅單獨取效，必識臟腑經(jīng)絡(luò)主證，再辨絡(luò)病層次立法。致瘀有各種原因，亦當(dāng)審因論治。因此在治療絡(luò)損暴盲時，從肝脾腎三臟進行論治，并遵循通絡(luò)法，絡(luò)脈空虛治以補虛通絡(luò)，絡(luò)病多宜通補，以絡(luò)喜流通，補而有通,剛?cè)岬脻?，通補之要義也[15]。肝腎陰虛，治以補益肝腎養(yǎng)陰活血通絡(luò)，方選六味地黃湯加減。絡(luò)脈結(jié)滯治以理氣活血通絡(luò)，方選血府逐瘀湯加減。疏利使其流暢,祛瘀血而不傷新血,行氣滯而不劫營陰,開解呆鈍諸郁而不害胃氣[15]。如果黃斑水腫明顯，伴有全身水濕較重，輔以化濕利水消腫之品，如茯苓、澤瀉、豬苓、滑石等；痰濁盛者，輔以燥濕化痰之品，如陳皮、半夏、瓜蔞、膽南星之品。與此同時，根據(jù)莊曾淵等[17]對于該疾病不同病程時期應(yīng)用活血藥物的經(jīng)驗，常聯(lián)合應(yīng)用和血、活血與破血三類藥物，使活血藥物貫穿始終。常用當(dāng)歸、丹參、赤芍、丹皮以和血，使血脈調(diào)和，絡(luò)脈通利；予川芎、紅花、三七、益母草、大黃等以活血，使絡(luò)脈疏通，瘀血祛而不傷新血；予水蛭、牤蟲、三棱、莪術(shù)破血逐瘀，使絡(luò)中瘀結(jié)或離經(jīng)敗血，攻而逐之。

抗VEGF 藥物治療是目前RVO 黃斑水腫的主要治療方式之一[18-20]，并且目前該病的治療多采用中西醫(yī)結(jié)合治療[21-22]，單純中藥治療的文獻報道較少。本研究結(jié)果表明，治療10 d、30 d，聯(lián)合1組、聯(lián)合2組，在CRT、PFT、BCVA 3 個觀察指標(biāo)上，分別與治療前比較有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在CRT上，聯(lián)合組優(yōu)于單純中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，中藥聯(lián)合抗VEGF 治療，在改善黃斑水腫、視力方面，優(yōu)于單純中藥治療。

理氣活血通絡(luò)法無論是單獨或是聯(lián)合抗VEGF應(yīng)用，治療后的CRT、PFT、BCVA 均略好于補虛通絡(luò)法組，提示對于BRVO 黃斑水腫，理氣活血通絡(luò)法有優(yōu)于補虛通絡(luò)法的趨勢?？紤]該病為眼底血證，脈絡(luò)瘀阻貫穿疾病的始終，而理氣活血通絡(luò)法更能針對病機進行治療，因此療效更優(yōu)；或者可能是因為2組患者的中醫(yī)體質(zhì)不同、中醫(yī)證候不同，對中醫(yī)中藥治療后的反應(yīng)可能較差，因此對RVO 黃斑厚度的影響有所不同。

另外，單純中藥治療對于改善PFT 有效，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。旁中心凹是黃斑的重要組成部分，如果僅以黃斑中心直徑為1 mm 的范圍進行隨訪和評價，其不足以全面判斷黃斑區(qū)病變的范圍和程度，因此本研究納入黃斑旁中心凹厚度的測量，這樣觀察范圍增大，能夠較全面判斷黃斑水腫的變化情況。另外，文獻報道[23]，術(shù)后BCVA 與術(shù)后黃斑中心凹厚度，黃斑旁中心凹區(qū)厚度具有明顯相關(guān)性，術(shù)后黃斑中心凹厚度變化與視力恢復(fù)程度有關(guān)。單純中藥治療在改善黃斑中心凹厚度方面，治療1 個月時無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮可能與觀察時間較短有關(guān)。綜上分析，認(rèn)為單純中藥通絡(luò)法在改善黃斑水腫方面有效?？紤]到抗VEGF 治療后水腫的復(fù)發(fā)、藥物高昂費用及反復(fù)注射增加眼內(nèi)感染風(fēng)險等因素[24-26]，因此，對于BRVO 黃斑水腫早期或輕癥病例，先考慮單純應(yīng)用中藥通絡(luò)治療，必要時再行聯(lián)合治療。

本研究納入的研究對象平均年齡60±11 歲，與文獻報道[27-29]一致，RVO 多見于老年人。高血壓、高脂血癥、糖尿病是老年人RVO 發(fā)生的危險因素[30-32]。年輕患者發(fā)生RVO 的危險因素與老年人不盡相同[33]，因此研究中未納入年輕患者。本研究也存在不足，納入病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致中藥2組間和聯(lián)合組2組間在治療后的指標(biāo)觀察上，只能看到趨勢，尚無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，觀察時間不夠長，未能收集到更多的遠(yuǎn)期療效資料。隨著觀察病例的增多，也會在此基礎(chǔ)上逐漸增加數(shù)據(jù)。最后，希望基于絡(luò)脈學(xué)說，應(yīng)用通絡(luò)法治療RVO 黃斑水腫的方法，能夠得到廣泛應(yīng)用。