當(dāng)歸養(yǎng)榮湯加味治療氣血虧虛型圍絕經(jīng)期干眼臨床研究

董志國，劉新泉，張殷建，王大虎

干眼（dry eye）是各種原因引起的淚液質(zhì)或量異常，或動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)眼部不適、視力障礙、淚膜不穩(wěn)定的眼表組織病變特征的疾病[1]，其病理因素包括淚液高滲透壓、淚膜不穩(wěn)定、眼表炎性反應(yīng)、眼表損傷及神經(jīng)異常[2]，是圍絕經(jīng)期女性的常見眼病之一[3]。圍絕經(jīng)期是女性45 周歲以后，卵巢功能開始衰退到完全絕經(jīng)后1 年的這一段時期，由于卵巢功能和激素水平的下降，以及精神心理等因素，導(dǎo)致這一特定階段干眼的發(fā)病率大大增加[4-5]。人工淚液替代治療是治療圍絕經(jīng)期干眼的主要方法之一[6]，局部使用人工淚液可增加眼表濕度和潤滑能力，消除眼部不適和減少眼表炎癥，但由于人工淚液中多含有苯扎氯胺等防腐劑，頻繁使用反而使淚液動力學(xué)或脂質(zhì)層異常，眼表炎癥及干眼癥狀加重。激素替代治療也被認(rèn)為是可以顯著改善絕經(jīng)期女性干眼癥狀和提高生活質(zhì)量的方法，但這種治療副作用大，因此，臨床上需要探索更好的治療方案。

有關(guān)干眼的記載，始于《審視瑤函》[7]，屬中醫(yī)眼科“白澀癥”“神水將枯”“神氣枯瘁”“干澀昏花癥”等范疇。近年來，中醫(yī)藥辨病與辨證相結(jié)合，采用多途徑、多靶點(diǎn)的治療對于改善圍絕經(jīng)期干眼患者的癥狀有一定優(yōu)勢，包括內(nèi)服中藥、局部中藥熏洗、中藥滴眼液、針灸等多種方法[8-10]。本研究應(yīng)用當(dāng)歸養(yǎng)榮湯加味聯(lián)合人工淚液治療氣血虧虛型圍絕經(jīng)期干眼，取得了較好的臨床療效，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016 年6 月1 日—2018 年5 月31 日期間在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院眼科門診就診的圍絕經(jīng)期女性干眼患者，中醫(yī)證型辨證為氣血虧虛型。隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組32 例，對照組31 例。治療組平均年齡為（50.18±3.33）歲，平均病程（6.32±4.13）個月，對照組平均年齡為（49.30±3.28）歲，平均病程為（7.04±4.07）個月。2組資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

干眼：參照2013 年角膜病學(xué)組制定的干眼臨床診療專家共識[11]標(biāo)準(zhǔn)，（1）主觀癥狀，眼干澀感、視物疲勞、異物感等主觀癥狀之一；（2）上述主觀癥狀之一同時伴有以下2 項(xiàng)中的任何1 項(xiàng)即可診斷： 淚膜破裂時間（tear break-up time，BUT）≤5 s，或淚液分泌試驗(yàn)（SchirmerⅠtest，SIT）≤5 mm/5 min，或5 s≤BUT≤10 s，或5 mm/5 min≤SIT≤10 mm/5 min，同時有角結(jié)膜熒光染色陽性。

圍絕經(jīng)期： 參照 《臨床診療指南·婦產(chǎn)科學(xué)分冊》[12]，（1）年齡在45 歲～55 歲的女性且伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀。（2）發(fā)作性潮熱、出汗、心情急躁、情緒多變、胸悶、心悸、頭痛、耳鳴、眩暈、失眠健忘、緊張、腰腿酸軟等癥狀；（3）內(nèi)分泌測定：根據(jù)病史和癥狀不能確診者，查血清雌二醇（E2）和促卵泡生成激素（FSH），F(xiàn)SH＞40 U/L 或/和E2＜10 pg/mL 有診斷意義。

氣血虧虛證表現(xiàn)[13]：癥見眼干澀昏花，不耐久視，羞明畏光，伴少氣懶言，面色少華，動則心悸汗出，爪甲淡白，舌淡，苔薄白，脈虛無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)和圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)氣血虧虛辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）女性，年齡在45 歲～55歲之間；（3）未使用其他藥物治療干眼；（4）理解并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡＜45 周歲或＞55 周歲；（2）合并有其他眼表或外眼病變者；（3）伴有自身免疫性疾病者；（4）合并有嚴(yán)重心、腦血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；（5）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)或其他眼部用藥者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

因故未完成本方案規(guī)定的療程及觀察周期視作脫落病例。

1.6 治療方法

對照組：使用玻璃酸鈉滴眼液（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040352）點(diǎn)眼，每日4 次，1 次1 滴，療程為4 周。

治療組： 在玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼的基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸養(yǎng)榮湯加味治療（所有中藥均由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房提供），方劑組成為川芎9 g、當(dāng)歸12 g、白芍9 g、熟地黃12 g、羌活6 g、防風(fēng)6 g、白芷6 g、密蒙花9 g、百合15 g、黨參12 g。水煎服，每日1 劑，分2 次服用，療程為4 周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要臨床癥狀積分 根據(jù)中醫(yī)臨床癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)，參照張傳偉[14]擬定的評分標(biāo)準(zhǔn)制定：（1）眼干澀：0 分=無；2 分=偶有干澀；4 分=常有干澀不爽；6 分=干澀難忍，不停發(fā)作。（2）異物感：0 分=無；1 分=偶有異物感，似有砂粒在眼中；2 分=常有異物感，常欲眨眼；3 分=常有異物感，眨眼頻繁，欲用手揉眼；（3）白睛紅赤：0 分=無；1 分=白睛微紅；2 分=白睛紅赤；3 分=白睛赤腫；（4） 視物疲勞：0 分=無；1分=視物易疲勞；2 分=視物持續(xù)時間明顯縮短；3分=眼瞼時欲垂閉，不能視物。證候病情分級：總積分＜6 為輕度，總分＜12 為中度，總分≥12 為重度。

1.7.2 淚膜破裂時間（BUT）測定 采用熒光素鈉檢測試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)）檢測。具體如下：用無菌0.9% 氯化鈉注射液（成都平原藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）浸濕熒光素鈉檢測試紙，將熒光素點(diǎn)輕觸到結(jié)膜囊內(nèi)，要求患者眨眼3～4 次以確保熒光素均勻地分布在角膜上，囑患者直視前方，在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)濾光片對淚膜進(jìn)行評估，觀察并記錄從熒光素均勻分布到第一次淚膜破裂的瞬間，每只眼睛重復(fù)測量3 次，取平均值。

1.7.3 淚液分泌試驗(yàn) （SIT） 將淚液檢測濾紙條（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)）一端折疊5 mm置于檢測眼中外1/3 下瞼結(jié)膜囊內(nèi)（無表面麻醉），雙眼自然閉合5 min，記錄5 min 后的試紙浸潤長度。

1.7.4 角膜熒光素染色（corneal fluorescent staining，F(xiàn)L）評分 根據(jù)2013 年國內(nèi)干眼臨床診療專家共識[11]，對FL 評分采用12 分法：將角膜分為鼻上、顳上、鼻下及顳下4 個象限，每一象限染色后分別評分，累加4 個象限分?jǐn)?shù)即為總分，總分最高為12 分。無點(diǎn)狀染色為0 分；1～30 個點(diǎn)狀染色為1 分；＞30 個點(diǎn)狀染色但染色未融合為2 分；出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3 分。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·神水將枯》[15]結(jié)合臨床實(shí)際制定：以臨床癥狀（眼干澀、異物感、眼紅、視疲勞）、淚液分泌量、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色為主要觀察指標(biāo)。顯效： 治療后癥狀消失，SIT＞10 mm/5 min，BUT＞10 s，F(xiàn)L（－）；有效：治療后癥狀減輕，或部分癥狀消失，SIT測定淚液分泌量較前增加≥30%，BUT 較前延長≥30%，F(xiàn)L 評定為1～2 分；無效：治療后癥狀無改善，SIT 測定淚液分泌量未增加，BUT 無變化，F(xiàn)L 評分無變化。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.9 安全性指標(biāo)

治療前后對受試者進(jìn)行一般項(xiàng)目（體溫、心率、呼吸、血壓），心電圖以及血尿常規(guī)、肝腎功能檢查。試驗(yàn)中如出現(xiàn)不良反應(yīng)，隨時觀察并記錄。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用STATA 7.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布時，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，治療前后對照采用配對t 檢驗(yàn)，兩組間療效比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

治療組2 例因無法耐受中藥退出，對照組1 例因非醫(yī)學(xué)原因退出研究，最終納入60 例圍絕經(jīng)期女性干眼患者，治療組30 例（60 只眼），對照組30 例（60 只眼），共120 只眼。兩組患者的年齡構(gòu)成比比較均衡（P=0.179）。兩組資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P＞0.05），組間具有可比性（表1）。

表1 兩組患者治療前的基線比較

2.2 2組治療前后主要臨床癥狀積分比較

對照組治療前后的癥狀積分分別是（9.45±1.92）分、（7.62±1.72）分；治療組治療前后癥狀積分分別是（9.68±2.11）分、（4.87±1.75）分。治療4 周后，兩組主要臨床癥狀積分均較治療前明顯下降（t對照=10.783，t治療=18.162，均P=0.000），與對照組比較，治療組治療后主要臨床癥狀積分降低更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-8.683，P=0.000）。

2.3 兩組治療前后干眼相關(guān)指標(biāo)比較

治療4 周后，兩組BUT 均較治療前有改善（t對照=9.521，t治療=13.233，均P=0.000），與對照組比較，治療組治療后BUT 降低更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.670，P=0.000）；治療4 周后，治療組SIT 較治療前明顯改善（t=17.297，P=0.000），而對照組SIT 較治療前無明顯差異（t=1.497，P=0.140），與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.705，P=0.000）。治 療4 周后，兩組FL 均較治療前有改善（t對照=3.018，P=0.038，t治療=9.002，均P=0.000），與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.388，P=0.000）（表2）。

表2 兩組患者治療前后不同時間點(diǎn)BUT、SIT 及FL 比較

2.4 2組治療后臨床療效比較

治療組總有效率為86.67%（52/60）；對照組總有效率為63.33%（38/60），治療組總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.294，P=0.012）（表3）。

表3 2組患者治療前后臨床療效比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組受試患者在臨床試驗(yàn)過程中均未見明顯藥物副作用及不良事件發(fā)生。

3 討論

隨著近年來日益加劇的城市化和人口老齡化，干眼的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[16]。石常宏等[17]對我國31124 例干眼門診患者的調(diào)查結(jié)果顯示干眼患病率為67.9%，女性患病率為72.7%；潘蘭蘭等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性發(fā)病率高達(dá)89.5%；Srinivasan S 等[18]研究顯示，絕經(jīng)后女性的SIT 評分和BUT 低于非絕經(jīng)期女性，角膜熒光素染色也更為嚴(yán)重。

激素水平的下降是圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)干眼的原因之一[19]，多項(xiàng)研究證實(shí)，雄激素受體、雌激素受體、孕激素受體等存在于人的瞼板腺、淚腺及眼表上皮中[20]。伴隨衰老的進(jìn)程，卵巢功能減退，雌、孕激素的水平隨著卵巢卵泡的衰竭明顯減少，圍絕經(jīng)期總高睪酮含量以每年1%的速度降低[21]。性激素調(diào)節(jié)失衡，通過眼表性激素受體介導(dǎo)，破壞淚膜的結(jié)構(gòu)和功能，從而產(chǎn)生一系列眼表組織的病理改變。因此性激素替代治療被認(rèn)為是治療干眼的新方法。張素紅等[22]的研究顯示，圍絕經(jīng)期干眼患者口服雌二醇和黃體酮聯(lián)合聚乙二醇滴眼液滴眼治療后癥狀明顯緩解；worda 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，瞼緣部位局部涂抹雄激素可刺激瞼板腺脂質(zhì)的分泌，緩解干眼癥狀。但激素治療圍絕經(jīng)期干眼，容易導(dǎo)致性激素失衡[19]，同時存在誘發(fā)婦科疾病及腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)，且在一定程度上影響淚腺功能，加重干眼。

中醫(yī)學(xué)很早就認(rèn)識到圍絕經(jīng)期干眼屬淚水少不能潤目，《素問·上古天真論》曰：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……”，天癸乃陰精也，陰精虧乏，目竅失養(yǎng)而致目珠干澀；任脈虛，經(jīng)水漸絕，氣血虧虛，津液不能上承敷布于目而致視物不清?？倢俑文I虧虛，精血不足，病位在沖任、胞宮，變化在氣血，而其干眼主要是以氣血津液不足，養(yǎng)目之源虧乏，目失濡養(yǎng)而發(fā)病。另外，《證治準(zhǔn)繩》[24]中記載“神水將枯”“神珠外神水干澀而不瑩潤……”，圍絕經(jīng)期這一特定時期的干眼患者除了眼干澀、異物感、燒灼感、畏光、視疲勞等干眼的局部癥狀外，多伴有身心的變化[25]，表現(xiàn)有少氣懶言，倦怠乏力，夜寐多夢，動則心悸汗出。因此運(yùn)用中醫(yī)藥從整體出發(fā)，辨證施治，成為圍絕經(jīng)期干眼標(biāo)本兼治的手段之一。

當(dāng)歸養(yǎng)榮湯方出自元代倪維德的《原機(jī)啟微》，原文中有“治睛珠痛甚不可忍者”[26]的功用記載。由熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍、羌活、防風(fēng)、白芷7 味藥組成，其中四物湯是婦科調(diào)經(jīng)基本方，功能補(bǔ)血調(diào)經(jīng)。方中以熟地黃補(bǔ)腎水真陰，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)肝，白芍養(yǎng)血和營，川芎和血行氣，四藥相合，補(bǔ)而不滯，使?fàn)I血恢復(fù)而周流無阻。加入黨參增強(qiáng)補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津之功。目為上竅，易受外邪侵襲，故以防風(fēng)生發(fā)生氣，白芷解利，羌活除風(fēng)?！把獮樾笆?，睛珠痛者，及亡血過多之病，俱宜服也?！痹诒静〉闹委熤谐Ｔ诒痉降幕A(chǔ)上加入密蒙花、百合增強(qiáng)清熱養(yǎng)陰之功。密蒙花清熱養(yǎng)陰明目，被古代醫(yī)藥專家譽(yù)為眼科專藥，現(xiàn)代研究富含黃酮類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性激素結(jié)構(gòu)相似，可發(fā)揮類性激素樣作用，減輕性激素下降導(dǎo)致的干眼癥狀[27]。將密蒙花提取物滴眼于干眼模型的雄性大鼠，能夠抑制淚腺細(xì)胞凋亡，改善淚腺組織超微結(jié)構(gòu)[28-29]，維持淚腺基礎(chǔ)分泌量和淚膜的穩(wěn)定性。百合安心益氣補(bǔ)中，含百合地黃湯義，《金匱要略心典》[30]云：“百合色白入肺，而清氣中之熱，地黃色黑入腎，而除血中之熱，氣血同治，百脈俱清?！备文I同補(bǔ)，肝血得養(yǎng)，則陰精更加充沛，圍絕經(jīng)期全身癥狀亦有改善。

本研究應(yīng)用當(dāng)歸養(yǎng)榮湯加味聯(lián)合人工淚液治療氣血虧虛型圍絕經(jīng)期干眼患者，經(jīng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組在增加患者淚液分泌、改善淚膜穩(wěn)定性方面均顯著優(yōu)于對照組，在改善氣血虧虛型圍絕經(jīng)期干眼患者眼表熒光染色、眼部癥狀（干澀感、異物感、疲勞感）和全身癥狀方面明顯優(yōu)于對照組，提示當(dāng)歸養(yǎng)榮湯加味聯(lián)合人工淚液是一種治療氣血虧虛型圍絕經(jīng)期氣血虧虛型干眼的有效方法。