環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯對IgA腎病患者療效及安全性對比

王偉芳 張春嬌 朱燕斌

（淇縣人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕內(nèi)分泌科，河南 淇縣 456750）

IgA腎病是臨床上最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，若不及時予以有效治療，隨著病情的發(fā)展，會發(fā)展成為終末期腎病，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療IgA腎病的常見方案，可以極大程度改善患者預(yù)后，但治療后易引起明顯肝損傷[1]。霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，具有抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，降低巨噬細(xì)胞浸潤的作用。目前，霉酚酸酯已在難治性腎病綜合征的治療中取得顯著療效，可有效降低腎損傷和術(shù)后不良反應(yīng)[2]，但能否有效降低IgA腎病患者腎損傷，降低治療后不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本研究擬將環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯分別與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，對比二者對IgA腎病患者的臨床治療效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

將我院2018年3月至2019年1月收治的101例IgA腎病患者，使用簡單隨機(jī)化法分為試驗(yàn)組和對照組。對照組50例患者中男性26例，女性25例，年齡20~60歲，平均年齡36.25±5.29歲，病程1~6月，平均病程3.36±1.02月，HAAS Ⅲ級33例，Ⅳ級12例，Ⅴ級6例；試驗(yàn)組51例患者中男性患者24例，女性患者26例，年齡20~60歲，平均年齡36.47±5.38歲，病程1~6月，平均病程3.48±1.12月，HAAS Ⅲ級35例，Ⅳ級11例，Ⅴ級4例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20~60歲；②24 h尿蛋白大于3.5 g；③患者未進(jìn)行藥物治療或入組前1月已停止相關(guān)藥物治療；④病程小于12個月。

排出標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝等實(shí)質(zhì)臟器損害者；②全身或局部感染者；③合并嚴(yán)重凝血功能障礙者或免疫疾病者；④精神或心理疾病不能配合者。

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者予以靜脈注射環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g）治療，方法：以0.2 g?kg-1加生理鹽水20～30 ml，靜脈推入，每周1次，治療2 w后休息1～2 w。試驗(yàn)組予以霉酚酸酯（嗎替麥考酚酯片）（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031277，規(guī)格：0.5 g）治療，方法：口服，每日2次，每次0.25 g。兩組患者均治療6 m。

治療前，兩組患者的血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，所有患者

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床效果

治療6個月后評價臨床效果：基本緩解：治療后血肌酐降低≥20%或趨于正常，鏡下尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5個，24 h尿蛋白定量降低≥50%；部分緩解：治療后血肌酐降低，鏡下尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個，24 h尿蛋白定量降低30~50%；未緩解：治療后血肌酐，鏡下尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，24 h尿蛋白定量無明顯變化，總有效率=（基本緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[2]。

1.3.2 血尿酸

分別于治療前及治療6個月后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置3000 rmp離心10 min后，取血清嚴(yán)格按試劑盒說明操作使用比色法測量血尿酸水平，試劑盒由試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)。

1.3.3 腎損傷指標(biāo)

分別于治療前及治療6個月后抽取患者空腹外周靜脈血5ml，靜置3000 rmp離心10 min后，取血清使用酶聯(lián)免疫吸附法測量腎損傷分子-1（Kidney injury molecule 1，KIM-1）、尿液中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（Neutrophil gelatinaseassociated lipoealin，NAGL）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetylbeta-glucosaminidase，NAG），試劑盒購自R&D公司，均嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（X ±SD）表示，采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組患者治療后臨床總有效率為92.16%，對照組為96.00%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 血尿酸、腎損傷指標(biāo)比較

上述指標(biāo)均明顯降低（P＜0.05），但組間比較仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

表1 臨床療效比較（n（%））

表2 血尿酸、腎損傷指標(biāo)比較（±SD）

表2 血尿酸、腎損傷指標(biāo)比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 血尿酸（μmol·L-1） KIM-1（mg·L-1） NAGL（μ·L-1） NAG（U·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 51 410.35±11.48 366.17±10.46* 20.22±5.83 14.23±3.32* 136.89±20.24 98.93±10.77* 72.18±13.29 47.44±12.93*對照組 50 409.14±11.46 365.94±10.62* 20.13±6.00 15.24±3.16* 136.44±19.86 100.24±11.23* 72.03±13.16 51.27±13.39*

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組患者治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.92%，而對照組為16.00%；試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n（%））

3 討論

IgA腎病是以IgA及其免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管或系膜區(qū)為主要臨床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎[1]。IgA在體液免疫及細(xì)胞免疫中起著重要作用，因此要改善IgA引起的異常免疫反應(yīng)，免疫抑制劑是理想之選[3]。環(huán)磷酰胺是傳統(tǒng)免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療IgA腎病已得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)同，但該藥易引起骨髓抑制、肝損等不良反應(yīng)，因此患者不易耐受[4]。

霉酚酸酯為一種非競爭性的、選擇性的、可逆性的新型免疫抑制劑，可抑制黃嘌呤核苷酸脫氫酶，耗竭細(xì)胞間鳥苷酸庫，最終使DNA合成受阻，從而抑制淋巴T、B細(xì)胞的增殖分化，抑制相關(guān)免疫抗體的形成，且對嘌呤的補(bǔ)救合成路徑無影響。同時其還能抑制甘露糖和巖藻糖轉(zhuǎn)化為糖蛋白，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與其他細(xì)胞間的相互聯(lián)系，阻斷炎癥細(xì)胞及淋巴細(xì)胞向炎癥區(qū)域聚集[3]。

在本研究發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組總有效率與對照組無顯著差異，說明環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯應(yīng)用于IgA腎病患者中效果相當(dāng)，這與黃耀禹[4]等人的研究結(jié)果一致。

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，約2/3~3/4的尿酸由腎臟排泄，其水平高低可提示腎排泄功能受損情況[5]。KIM-1、NAGL、NAG是常見腎損傷標(biāo)志性生化指標(biāo)，其中KIM-1多存在于損傷腎小管上皮中，在正常腎小管上皮細(xì)胞中呈低表達(dá)狀態(tài)，若患者尿液中存在大量KIM-1則提示腎臟損傷嚴(yán)重，而腎臟一旦損傷，腎小管上皮細(xì)胞即大量分泌NAG；NAGL在IgA腎病中的水平與腎近曲小管和腎小球的損傷程度密切相關(guān)[6]。本文結(jié)果顯示：患者治療后血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG均明顯降低，但無組間差異，說明環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯應(yīng)用于IgA腎病患者中均能改善患者腎損傷，且效果相當(dāng)。分析其可能的原因?yàn)椋好狗铀狨タ诜笤谖改c道中代謝為霉酚酸，可抑制T、B淋巴細(xì)胞的嘌呤合成的重要路徑——鳥嘌呤核苷酸的合成路徑，導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞增殖分化受阻，從而有效抑制由T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)對腎臟的損害作用[7]。而環(huán)磷酰胺則可通過抑制T淋巴細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)，抑制B淋巴細(xì)胞分泌免疫抗體，減少IgA及其免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管或系膜區(qū)，減少其對腎臟的損傷作用[8]。

然而本研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)有明顯的差別，霉酚酸酯所致不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于環(huán)磷酰胺，說明霉酚酸酯治療IgA腎病患者較環(huán)磷酰胺治療的安全性更高，這與朱明志[8]等人的研究結(jié)果一致。

綜上所述，環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯應(yīng)用于IgA腎病患者中的效果相當(dāng)，但霉酚酸酯安全性更高。