中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒肺炎療效的Meta分析

蔡 鑫，唐 芳，馬武開，張紹琴

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一種具有較強(qiáng)傳染性的急性感染性肺炎，臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽和乏力等，重癥COVID-19患者在發(fā)病1周以后可迅速發(fā)展為膿毒血癥休克、多器官衰竭和急性呼吸窘迫綜合征等[1,2]。當(dāng)前西醫(yī)仍無(wú)針對(duì)COVID-19的特效藥[3]。中醫(yī)藥在治療COVID-19中發(fā)揮了重要作用[4]，已有多項(xiàng)研究表明在西醫(yī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥能夠取得確切臨床療效，但多為小樣本研究，且研究結(jié)果不一致，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐存在一定局限。本研究檢索中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療COVID-19的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)，使用Meta分析方法對(duì)有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床治療COVID-19提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒肺炎的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2019年12月至2020年3月。中文檢索詞為新型冠狀病毒肺炎、2019-新型冠狀病毒、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合、臨床研究等；英文檢索詞為COVID-19、novel coronavirus-infected pneumonia、traditional Chinese medicine、combined traditional Chinese and Western medicine treatment、clinical study等。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為已公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或回顧性研究；(2)納入對(duì)象滿足COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)[5,6]，不限制性別、年齡及種族；(3)對(duì)照組單獨(dú)使用西藥治療(包括抗病毒、抗感染、輔助支持治療等)，試驗(yàn)組在對(duì)照組西藥方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療(包括中成藥、中藥湯劑等)；(4)結(jié)局指標(biāo)至少包括總有效率、治愈率、癥狀消失率、癥狀消失時(shí)間、普通型向重型轉(zhuǎn)化發(fā)生率、肺部CT改善率中的一項(xiàng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、個(gè)案報(bào)道、藥理研究等文獻(xiàn)；(2)研究?jī)?nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；(3)自身對(duì)照研究；(4)試驗(yàn)組和對(duì)照組西醫(yī)治療方案不一致；(5)研究對(duì)象無(wú)相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷不明確。

1.3篩選文獻(xiàn)及提取資料 由2名研究員依照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取，然后相互核對(duì)，若存在分歧向第三作者咨詢后共同決定。首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，篩除明顯無(wú)關(guān)聯(lián)的文章后再閱讀全文，最終決定能否納入。提取的文獻(xiàn)資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)和數(shù)據(jù)結(jié)果。

1.4納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) RCT研究根據(jù)Cochrane5.1手冊(cè)評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配方案是否隱藏、盲法實(shí)施的情況、試驗(yàn)結(jié)果的完整性、有無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等?；仡櫺匝芯繀⒄誑ewcastle-Ottawa評(píng)分(NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量(計(jì)數(shù)資料)以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量(計(jì)量資料)效應(yīng)指標(biāo)以均數(shù)差(MD)表示，兩種變量均以95 % 置信區(qū)間(95 % CI)表示效應(yīng)量，P< 0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2 < 50 % 表明各項(xiàng)研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50 % 表明各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析 。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)研究192篇，參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩除內(nèi)容重復(fù)和不滿足標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入6篇文獻(xiàn)[8-13]，包括4篇回顧性研究和2篇RCT，共463例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征包括研究類型、平均年齡、干預(yù)措施和回顧性研究的NOS評(píng)分，4篇回顧性研究的NOS評(píng)分結(jié)果為6到7分，質(zhì)量較高，見(jiàn)表1。2篇RCT研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3分析結(jié)果

2.3.1總有效率 共納入2個(gè)研究[8,13]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)COVID-19患者總有效率的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，與單獨(dú)使用西藥相比，中西醫(yī)結(jié)合療法能夠有效提高總有效率[RR=1.27，95 % CI(1.08，1.49)，P=0.004]。結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3.2治愈率 共納入3個(gè)研究[8,9,12]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)COVID-19患者治愈率的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，與單獨(dú)使用西藥相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著提高COVID-19患者治愈率[RR= 1.59，95 % CI(1.12，2.25)，P=0.009]。結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.3.3癥狀消失率 共納入3個(gè)研究[10,11,13]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)COVID-19患者癥狀消失率的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療可有效提高癥狀消失率[RR= 1.57，95 % CI(1.35，1.82)，P< 0.00001]。不同癥狀的亞組分析結(jié)果表明，在發(fā)熱消失率[RR= 1.45，95 % CI(1.19，1.76)，P=0.0002]、咳嗽消失率[RR= 1.83，95 % CI(1.31，2.55)，P=0.0004]和乏力消失率[RR= 1.54，95 % CI(1.14，2.09)，P=0.005]方面，中西醫(yī)結(jié)合療法均較單獨(dú)西藥治療更具優(yōu)勢(shì)。結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.3.4癥狀消失時(shí)間 共納入4個(gè)研究[9,11-13]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)COVID-19患者癥狀消失時(shí)間的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療能顯著減少癥狀消失時(shí)間[MD=-1.65，95 % CI(-1.85，-1.45)，P< 0.00001]。不同癥狀的亞組分析結(jié)果表明，在發(fā)熱消失時(shí)間[MD=-1.52，95 % CI(-1.91，-1.14)，P< 0.00001]、咳嗽消失時(shí)間[MD=-1.63，95 % CI(-2.16，-1.10)，P=0.00001]和乏力消失時(shí)間[MD=-1.71，95 % CI(-1.97，-1.46)，P< 0.00001]方面，中西醫(yī)結(jié)合療法均優(yōu)于單獨(dú)西藥治療。結(jié)果見(jiàn)圖5。

2.3.5肺部CT好轉(zhuǎn)率 共納入2個(gè)研究[9,13]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)COVID-19患者肺部CT好轉(zhuǎn)率的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合療法和單獨(dú)西藥治療對(duì)COVID-19患者肺部CT改善率無(wú)明顯差異[RR= 1.26，95 % CI(0.96，1.65)，P=0.09]。結(jié)果見(jiàn)圖6。

2.3.6普通型轉(zhuǎn)重型發(fā)生率 共納入3個(gè)研究[8,9,13]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)COVID-19患者普通型轉(zhuǎn)重型發(fā)生率的影響。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，與單獨(dú)使用西藥相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著降低COVID-19普通型患者向重型轉(zhuǎn)化的發(fā)生率[RR= 0.32，95 % CI(0.15，0.69)，P=0.003]。結(jié)果見(jiàn)圖7。

2.3.7不良反應(yīng) 2篇文獻(xiàn)[8,9]報(bào)道中西醫(yī)結(jié)合治療組和單獨(dú)西藥組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。共納入2個(gè)研究[10,12]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心，可自行好轉(zhuǎn)。Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合與單獨(dú)使用西藥治療COVID-19在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR= 3.07，95 % CI(0.03，341.61)，P=0.64]。見(jiàn)圖8。

2.4發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入文獻(xiàn)癥狀消失率進(jìn)行偏倚分析，圖形顯示不完全對(duì)稱，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚可能。見(jiàn)圖9。

3 討論

COVID-19首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及乏力等，傳染性較強(qiáng)，肺部CT可見(jiàn)多發(fā)磨玻璃樣改變，隨著病情進(jìn)展，普通型患者向重癥轉(zhuǎn)化后部分可發(fā)展為膿毒性休克、凝血障礙和全身多器官衰竭等，對(duì)患者生命健康造成威脅，臨床尚無(wú)特效藥物治療本病[14,15]。祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療疫病具有悠久歷史，當(dāng)前COVID-19的診療方案中已正式納入中醫(yī)藥，中西醫(yī)結(jié)合的治療方法在臨床中取得了確切療效，其積極參與對(duì)于疾病防治具有重要意義[16-18]。

Meta分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19與單獨(dú)使用西藥相比，可以有效提高臨床總有效率、治愈率，減少COVID-19患者主要臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽及乏力等的持續(xù)時(shí)間，增加癥狀消失率，同時(shí)能夠減少普通型患者向重型轉(zhuǎn)化事件的發(fā)生，具有較好安全性，在改善肺部CT影像方面治療組和對(duì)照組療效相當(dāng)。

本Meta分析存在一定局限性：(1)納入的研究文獻(xiàn)以回顧性研究為主，僅2篇RCT研究，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚和選擇性偏倚；(2)各項(xiàng)研究使用的中藥組方、劑型等不完全一致，可能存在信息偏倚；(3)將RCT研究與回顧性研究合并分析、各研究的療程不統(tǒng)一等因素也可能引起偏倚。

總之，本研究結(jié)果表明，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合療法治療COVID-19患者能夠顯著提升總有效率和治愈率，同時(shí)降低普通型患者向重型轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，不良反應(yīng)較少且輕微，具有一定優(yōu)勢(shì)。由于納入文獻(xiàn)樣本量和質(zhì)量的限制，今后需開展更高質(zhì)量、大樣本的RCT研究來(lái)驗(yàn)證。