放射治療前使用氨磷汀對頭頸部癌癥患者口干癥等干預(yù)效果的Meta分析和GRADE評價

衛(wèi)彬彬 胡慧維 劉玉娟 孫哲 衣玉麗

1.南昌大學(xué)護理學(xué)院 南昌 330006；

2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 南昌 330006

2017年有數(shù)據(jù)[1]顯示全球每年約有70萬新確診的頭頸部癌癥病例，放射治療是該類腫瘤一種常用且有效的治療方式，但頭頸部區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括唾液腺在內(nèi)的正常組織也不可避免地受到了輻射，產(chǎn)生口腔干燥等放射性毒性反應(yīng)?？诟砂Y（或稱口干）的定義為“口腔干燥的主觀感覺”，頭頸部放射治療后唾液腺功能障礙、唾液分泌減少，即稱為放射性口干，是放射治療后一種主要的甚至是永久性的毒性反應(yīng)[2]。急性期口干發(fā)生在放射治療過程中或放射治療結(jié)束后3個月內(nèi)，晚期口干發(fā)生在放射治療結(jié)束3個月以后或更晚，即使是采用最新的現(xiàn)代放射治療技術(shù)，頭頸部癌癥患者中重度（≥2級）晚期口干的發(fā)生率仍可達40%[3]?？诟傻陌l(fā)生會引發(fā)諸多并發(fā)癥如語言障礙、口腔感染、齲齒、咀嚼和吞咽困難、味覺缺失、睡眠障礙等，使患者的生活質(zhì)量急劇下降[4-5]。

氨磷汀是美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的泛細(xì)胞保護劑，但其作為口腔干燥預(yù)防劑的使用一直飽受爭議，尤其是在腫瘤保護、藥物不良反應(yīng)、成本效益等方面[5]。

有研究[6]指出氨磷汀可有效預(yù)防或減輕腫瘤治療引起的涎腺功能低下和口干，但另有研究[2]稱當(dāng)前支持氨磷汀減少放射性口干的證據(jù)質(zhì)量均較低，還有待于進一步的研究。

因此，本研究繼續(xù)探索氨磷汀對頭頸部腫瘤放射治療后口干的效果，以期為臨床的應(yīng)用提供參考。

1 材料和方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：本文采用PICOS格式界定納入標(biāo)準(zhǔn)。1）S（研究設(shè)計類型，study design）：為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。2）P（研究對象，population）：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診為頭頸部癌癥且接受放射治療的患者，年齡滿18周歲，語種為中文或英文，不限性別、病程。3）I（干預(yù)措施，intervention）：在每次放射治療開始前15～30 min內(nèi)應(yīng)用氨磷汀。4）C（對照措施，control）：安慰劑、空白對照及常規(guī)預(yù)防口干的其他藥物。5）O（結(jié)局指標(biāo)，outcome）：①2級以上急性口干；②2級以上晚期口干；③放射治療結(jié)束后腺體功能指標(biāo)；④急性黏膜炎；⑤惡心嘔吐；⑥低血壓；⑦過敏反應(yīng)；⑧腫瘤局部區(qū)域控制；⑨總體生存。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻、非RCT類型的文獻、非頭頸部癌癥患者、非放射治療前使用氨磷汀、研究結(jié)局指標(biāo)無口干、非中文或英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data Knowledge Service Platform）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP）、PubMed、Cochrane Library、EMbase、Medline，檢索時限從建庫至2019年7月，檢索策略為主題詞和自由詞間相組合。

中文檢索詞以（氨磷汀OR阿米福?。ⅲ^頸部腫瘤OR頭頸部癌癥OR頭頸部鱗癌）、（放療OR放射療法OR放射治療）、（口干OR口腔干燥）進行檢索。英文檢索詞以（amifostine）、（head and neck tumor OR head and neck cancer OR head and neck neoplasms OR squamous cell carcinoma of head and neck）、（radiotherapy OR radiation）、（xerostomia OR thirst OR polydipsia OR dry mouth）進行檢索。

1.3 文獻篩選、資料提取

由2名評價員通過閱讀題目和摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進一步查閱全文，如遇到分歧，進行討論或咨詢第三方。對納入的文獻以表格的形式列出提取的信息。包括作者、發(fā)表年份、研究所屬國家、樣本量、研究對象基線特征、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

偏倚風(fēng)險由2名評價員根據(jù)Cochrane手冊5.1.0版提出的評價RCT方法進行評價，如遇到分歧，進行討論或咨詢第三方，最終達成共識，以表格列出方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果。

1.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

根據(jù)GRADE證據(jù)分級系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進行評價[7]，并通過GRADE profiler3.6軟件實現(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)；計量資料以均數(shù)差（mean deviation，MD）作為本研究的效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若數(shù)據(jù)無法合并則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索出635篇文獻，經(jīng)逐層篩選最終確定納入9篇文獻[8-16]，中文4篇，英文5篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening procedure

2.2 納入研究的基本特征

納入9篇文獻，共計948例頭頸部癌癥患者，其中實驗組470例、對照組478例。各研究基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

對各研究是否存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚進行評價，評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2級以上急性口干的發(fā)生率 7篇研究[9,11-16]報告了2級以上急性口干的發(fā)生率，共納入835例患者。兩組間的異質(zhì)性檢驗顯示I2＝81%，故采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組降低2級以上口干的效果優(yōu)于對照組[RR=0.62，95% CI（0.44，0.87），P=0.005]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

2.4.2 2級以上晚期口干的發(fā)生率 5篇研究[8,10-11,13-14]報告了2級以上晚期口干的發(fā)生率。根據(jù)隨訪時間（放射治療后6個月、放射治療后12個月、放射治療后24個月）進行亞組分析（圖3）。

圖2 氨磷汀組與對照組2級以上急性口干的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of acute xerostomia above grade 2 in amifostine group and control group

圖3 氨磷汀組與對照組2級以上晚期口干的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of advanced xerostomia above grade 2 in amifostine group and control group

1）放射治療后6個月2級以上口干的情況：2篇文獻[8,10]共納入101例患者，兩組間的異質(zhì)性檢驗顯示I2=39%，仍采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組降低2級以上口干的效果優(yōu)于對照組[RR=0.58，95% CI（0.37，0.91），P=0.02]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2）放射治療后12個月2級以上口干的情況：5篇文獻[8,10-11,13-14]共納入470例患者，兩組間的異質(zhì)性檢驗顯示I2=66%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組與對照組在該時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.74，95% CI（0.50，1.09），P=0.13]。

3）放射治療后24個月2級以上口干的情況：2篇文獻[10,13]共納入160例患者，兩組間的異質(zhì)性檢驗顯示I2=82%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組與對照組在該時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.84，95% CI（0.33，2.11），P=0.70]。

2.4.3 治療后腺體功能指標(biāo) 2篇研究[15-16]報告了放射治療后腺體功能指標(biāo)，根據(jù)測試部位（腮腺、頜下腺）進行亞組分析（圖4、5）。

圖4 氨磷汀組與對照組放射治療后腮腺功能指標(biāo)的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of parotid gland function index after radiotherapy in amifostine group and control group

圖5 氨磷汀組與對照組放射治療后頜下腺功能指標(biāo)的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of salivary gland function index after radiotherapy in amifostine group and control group

1）腮腺。2篇研究[15-16]共納入357例患者，兩組間腺體的30 min攝取分?jǐn)?shù)（uptake ratio of 30 min，UR30）、排泌分?jǐn)?shù)（excretion fraction，EF）、排泌率（excretion ratio，ER）的異質(zhì)性I2分別為78%、97%、15%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組僅在腺體功能指標(biāo)ER上明顯優(yōu)于對照組[MD=1.76，95% CI（0.61，2.90），P=0.003]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；氨磷汀組在腺體功能指標(biāo)UR30、EF上的優(yōu)勢不明顯[MD=0.05，95% CI（-0.02，0.13），P=0.17]、[MD=5.90，95% CI（-5.27，17.07），P=0.30]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為檢驗合并結(jié)果的穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型再次合并，結(jié)果氨磷汀組在3項指標(biāo)上均明顯優(yōu)于對照組，提示結(jié)果不穩(wěn)健，必須審慎地看待本結(jié)論。

2）頜下腺。2篇研究[15-16]共納入357例患者，兩組間UR30、EF、ER的異質(zhì)性I2分別為78%、0%、80%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組僅在腺體功能指標(biāo)EF上明顯優(yōu)于對照組[MD=1.29，95% CI（0.14，2.44），P=0.03]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；氨磷汀組在腺體功能指標(biāo)ER上的優(yōu)勢和在UR30上的劣勢不明顯[MD=0.96，95%CI（-0.69，2.61），P=0.25]、 [MD=0.01，95% CI（-0.05，0.07），P=0.69]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為檢驗合并結(jié)果的穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型再次合并，結(jié)果氨磷汀組在指標(biāo)EF、ER上明顯優(yōu)于對照組，提示結(jié)果不穩(wěn)健，必須審慎地看待本結(jié)論。

2.4.4 急性黏膜炎的發(fā)生率 6篇研究[8-9,11-14]報告了急性黏膜炎的發(fā)生率，共納入763例患者，根據(jù)嚴(yán)重程度進行亞組分析，兩組間急性黏膜炎、3級以上急性黏膜炎的異質(zhì)性I2分別為77%、65%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示氨磷汀組與對照組在減少急性黏膜炎、3級以上急性黏膜炎方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.97，95% CI（0.92，1.02），P=0.29]、[RR=0.96，95% CI（0.74，1.24），P=0.73]（圖6）。

圖6 氨磷汀組與對照組放療后急性黏膜炎的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of acute mucositis after radiotherapy in amifostine group and control group

2.4.5 次要結(jié)局指標(biāo) 在惡心、嘔吐癥狀方面，Meta分析結(jié)果顯示：氨磷汀組惡心、嘔吐癥狀的總體發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

在低血壓和過敏反應(yīng)方面，Meta分析結(jié)果顯示：氨磷汀組低血壓和過敏反應(yīng)的總體發(fā)生率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組間3級以上（≥3級）低血壓、過敏反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在患者腫瘤局部區(qū)域控制和總體生存方面，Meta分析結(jié)果顯示：氨磷汀組和對照組的1、2年局部區(qū)域控制率和總體生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。僅有1項研究[14]報告了4年總體生存率，兩組間差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。各次要結(jié)局指標(biāo)見表3。

表3 次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析Tab 3 Meta analysis of secondary outcomes

2.5 GRADE證據(jù)分級評價結(jié)果

對各結(jié)局指標(biāo)進行GRADE評價，其中2級以上急性口干發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、過敏反應(yīng)發(fā)生率、局部區(qū)域控制率、總體生存率為中等質(zhì)量證據(jù)，2級以上晚期口干發(fā)生率、急性黏膜炎發(fā)生率、低血壓發(fā)生率為低質(zhì)量證據(jù)，而腺體功能指標(biāo)為極低質(zhì)量證據(jù)。證據(jù)降級的主要原因為原始研究存在隨機化、盲法缺失嫌疑等（表4）。

表4 結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)評級Tab 4 Outcomes of GRADE evidence evaluation

3 討論

經(jīng)放射治療聯(lián)合（或不聯(lián)合）化學(xué)治療、手術(shù)的頭頸部癌癥患者生存率高，即使是晚期，其5年無轉(zhuǎn)移生存率約為50%[4]，而人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）相關(guān)的晚期頭頸部癌癥患者5年生存率高達90%，放射治療后口干可為永久性的，是大多數(shù)幸存患者的主要問題[17]，可多方面降低患者的生活質(zhì)量，尤其對夜間睡眠和口腔健康會產(chǎn)生災(zāi)難性的影響[17-18]，因此通過改善口干提高患者生存質(zhì)量是亟待解決的問題。氨磷?。╓R-2721）是一種理論上使正常組織免受放化療影響而不保護腫瘤組織的細(xì)胞保護劑，1996年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市[12]，2002年美國臨床腫瘤學(xué)會專家小組指出可考慮將其用于降低頭頸部癌癥患者放射治療后急性和晚期口干[19]，但自該藥開發(fā)以來，其有效性和安全性一直在廣泛熱議中，尚無定論，故本研究繼續(xù)就氨磷汀對頭頸部癌癥放射治療后口干、黏膜炎、不良反應(yīng)等方面進行探討。

本研究結(jié)果表明氨磷汀可減少頭頸部癌癥患者放射治療后中重度口干，但效果僅體現(xiàn)在放射治療急性期和放射治療結(jié)束后6個月，在放射治療結(jié)束后12個月、24個月的時間點上則無優(yōu)勢，這與Cochrane圖書館2017年發(fā)布的系統(tǒng)評價[2]結(jié)果“氨磷汀可能減少了放射治療結(jié)束至3個月的中重度口干，但無足夠證據(jù)表明這種作用能持續(xù)到12個月”基本一致；Ma等[20]的系統(tǒng)評價則指出氨磷汀可降低長期口干的風(fēng)險，但并未指出具體時間。在放射性黏膜炎方面，本研究發(fā)現(xiàn)氨磷汀似有減少急性黏膜發(fā)生及緩解黏膜炎嚴(yán)重程度的傾向，但無統(tǒng)計學(xué)意義。Sasse等[21]的研究指出氨磷汀可減少放射治療期間黏膜炎的發(fā)生，Gu等[22]的研究指出氨磷汀可減少頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者放射性重度黏膜炎的發(fā)生，也有研究[23]指出沒有足夠的證據(jù)表明氨磷汀能減少放射性黏膜炎的發(fā)生。氨磷汀對放射性毒性反應(yīng)的干預(yù)作用一直存有爭議，目前對該藥減少口干和黏膜炎的作用機制不明，似乎是因為唾液腺等正常組織對該藥物及其代謝產(chǎn)物的更高吸收和保留而免受放射、化學(xué)治療影響，且可清除放射治療時體內(nèi)過多的自由基，加快DNA修復(fù)、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞損害。

本研究顯示氨磷汀對減少放射治療結(jié)束6個月內(nèi)的口干有效，但在腺體功能指標(biāo)上的優(yōu)勢并無統(tǒng)計學(xué)意義，這是因為唾液腺功能障礙主觀表現(xiàn)為口干感覺，客觀表現(xiàn)為唾液腺功能減退（唾液流量減少），但口干表現(xiàn)與唾液腺功能減退表現(xiàn)并不一定對等[2]，頭頸部癌癥患者放射治療后唾液量在前3個月內(nèi)下降最多，改善時間長達36個月以上[18]。

氨磷汀最常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、短暫性低血壓、過敏反應(yīng)，一般通過藥物控制可得到有效控制，本研究與以往的研究[20,22]結(jié)果相似，顯示氨磷汀組和對照組這3種不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為45.8%、20.4%，12.6%、1.3%，5.6%、0%，其中3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為9.6%、3.5%，2%、0%，2.4%、0%，但氨磷汀不良反應(yīng)仍會導(dǎo)致患者中斷或退出原治療計劃，由于文獻對該方面數(shù)據(jù)記錄不詳，本研究沒有進行定量分析，另外3級以上不良反應(yīng)并不能杜絕，臨床使用需謹(jǐn)慎。

氨磷汀的細(xì)胞保護作用具有高選擇性，主要分布在正常組織中而不易進入腫瘤組織，本研究與以往研究[24]結(jié)果相似，均表明氨磷汀對腫瘤組織無保護作用、不影響患者的生存率。

本研究的局限性：1）檢索策略較完善，但僅納入已發(fā)表的中、英文文獻，且個別文獻[10,13]提取的數(shù)據(jù)是通過間接轉(zhuǎn)化而得，可能存在一定偏倚；2）研究對象腫瘤原發(fā)部位、進展程度、放射治療方式等不一致，可能存在納入研究基線不一致的情況；3）納入9項研究，數(shù)量較少未予漏斗圖評價發(fā)表偏倚，且關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為中、低等。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明放射治療前注射氨磷汀可減少頭頸部癌癥患者放射治療結(jié)束后6個月內(nèi)的中重度口干的發(fā)生，但對放射治療后腺體功能、12個月之后的口干癥和急性黏膜炎、腫瘤治療效果無明顯改善，且其不良反應(yīng)值得關(guān)注，尚不支持臨床推廣應(yīng)用?；贕RADE分級系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量的評價，本研究證據(jù)整體評價不高，還需更大樣本、設(shè)計良好的臨床研究來驗證本結(jié)論。