過敏性哮喘與非過敏性哮喘的氣道炎癥表型分析

蔣毅 程麗

1山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，太原030001；2山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原030001

支氣管哮喘 (哮喘)是世界范圍的疾病，影響著全球3億人，不同地區(qū)和國家之間的患病率從1%～18%不等[1]。2017 年我國大陸30 個省市(除西藏外)城區(qū)橫斷面研究，我國哮喘總體哮喘控制率為28.5%[2]，較發(fā)達國家仍有一定差距。哮喘未能達到良好控制，導致患者輾轉(zhuǎn)就醫(yī)的頻率明顯增加，對患者健康狀態(tài)的嚴重影響以及引起的公共衛(wèi)生問題和經(jīng)濟負擔，應引起高度重視[3-4]。

哮喘是一種高度異質(zhì)性疾病，具有多維的表型。過敏性哮喘是哮喘一個重要的表型，世界各地過敏性哮喘占哮喘的60%～80%[5]。特異性致敏是兒童和成人哮喘的一個重要的危險因素，接觸致敏變應原可能通過促進氣道炎癥、氣流受限和氣道高反應性而加重哮喘癥狀。過敏性哮喘隨著患病率的大幅增加，需要進行深入的調(diào)查，以了解其潛在的機制[6]。目前國內(nèi)這兩種哮喘表型的臨床特征的研究較少。本研究擬基于是否存在過敏特質(zhì)，將哮喘患者分為過敏性和非過敏性哮喘組，并進行臨床特征分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性收集了2016年5月至2018年12月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科門診就診的874 例哮喘患者的臨床資料。選取初次確診為哮喘，在明確診斷前均未使用抗哮喘治療，過敏原特異性Ig E抗體(specific IgE antibody，sIg E)、肺功能資料完整者423 例為研究對象，其中，呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、誘導痰細胞學分類、血細胞分析檢查結果完善的有93例。入組患者均符合2016年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制訂的哮喘診斷標準[7]。排除標準：(1)急性發(fā)作期哮喘患者；(2)全身性糖皮質(zhì)激素使用者；(3)存在具有臨床意義的除哮喘外的其他肺部疾病(如支氣管擴張癥、COPD、肺癌等)； (4)未控制的心血管疾病者；(5)妊娠；(6)近4周有急性感染及發(fā)熱的患者； (7)目前吸煙者或有≥10包·年吸煙史的既往吸煙者。本研究通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準(K-K010)。

1.2 研究分組 對于納入的確診哮喘患者，有特應性過敏史，同時過敏原sIgE≥1級 (0.35 U/ml)為過敏性哮喘，將423例哮喘患者分為過敏性哮喘組(218例)和非過敏性哮喘組(205例)。

1.3 一般資料 收集所有納入患者的臨床信息，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)、特應性、吸煙史、過敏性疾病家族史、合并癥、哮喘臨床表型等。

1.4 過敏原sIg E 檢測 采用德國Mediwiss公司生產(chǎn)的AllergyScreen過敏原檢測系統(tǒng)和專用配套過敏原sIgE檢測試劑盒(免疫印跡法)，半定量檢測人血清中的過敏原sIg E。所有操作均按說明書要求嚴格執(zhí)行。以過敏原sIgE≥1級 (0.35 U/ml)為陽性。

1.5 血細胞分析 取外周肘靜脈血2 ml，采用全自動血細胞分析儀測定。

1.6 FeNO 測定 參照ATS/ERS 制訂的FeNO測定指南[8]，采用納庫侖呼氣分析儀 (Sunvou-CA2122，無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)測定FeNO 值?；颊咴陟o息狀態(tài)下，囑其盡力呼氣后用口唇包緊濾器，平靜吸氣至肺總量位，再緩慢呼氣，呼氣流速50 ml/s，并且呼出氣平臺持續(xù)時間＞2 s，記錄檢測結果。主要檢測指標：FeNO(1 ppb=1×10-9mol/L)。

1.7 誘導痰細胞學分類檢測 參考2015年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制訂的誘導痰操作標準[9]，給予患者濃度為3%高滲鹽水超聲霧化后誘導咳痰，留取足量合格痰標本，痰液處理后計數(shù)400個非鱗狀上皮細胞進行細胞分類。參考Simpson等[10]提出的氣道炎癥表型劃分標準，可分為中性粒細胞型、嗜酸粒細胞型、混合細胞型、寡細胞型4型。

1.8 肺通氣功能檢測 采用德國耶格公司生產(chǎn)的肺功能儀，重復測定3次，取最佳值。測定以下參數(shù)：第1秒用力呼氣容積占預計值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)，用力肺活量占預計值百分比(forced vital capacity as percentage of expected value，F(xiàn)VC%pred)，F(xiàn)EV1/FVC，用力呼出50%、75%、25%-75%肺活量時的呼氣流量(forced expiratory flow at 50%、75%、25%-75%，F(xiàn)EF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred)，呼氣峰值流量占預計值百分比 (peak expiratory flow as percentage of expected value，PEF%pred)。

1.9 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料的正態(tài)性，正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，2組間比較用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的定量資料以M(QR)表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，差異性檢驗用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 過敏性哮喘組與非過敏性哮喘組患者基線資料比較 423例哮喘中過敏性哮喘占51.5%，非過敏性哮喘占48.5%。過敏性哮喘組年齡為(38.64±13.61)歲，非過敏性哮喘組為 (43.38±13.13)歲，差異有統(tǒng)計學意義 (t = -3.645，P ＜0.001)。過敏性哮喘組合并鼻炎和/或鼻竇炎占23.9%，而非過敏性哮喘組占12.2%，差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=9.664，P =0.002)。2 組在性別、BMI、吸煙史、過敏性疾病家族史，差異均無統(tǒng)計學意義(P 值均＞0.05)。過敏性哮喘中典型哮喘占61.9%，而非過敏性哮喘中典型哮喘占52.7%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.693，P ＞0.05)。見表1。

2.2 過敏性哮喘組與非過敏性哮喘組患者肺功能指標比較 非過敏性哮喘組患者肺功能參數(shù)

(FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred、PEF%pred)較過敏性哮喘組患者均稍降低，但差異均無統(tǒng)計學意義(P 值均＞0.05)。見表2。

2.3 過敏性哮喘組與非過敏性哮喘組患者氣道炎癥指標比較 納入研究的4 2 3例哮喘患者中FeNO、誘導痰細胞學分類、血細胞分析檢查結果完善的有93例。其中，過敏性哮喘組50例，非過敏性哮喘組43 例。2 組在性別、FeNO、外周血EOS計數(shù)、誘導痰EOS%、誘導痰EOS%≥3%、氣道炎癥表型的比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P值均＞0.05)。見表3。

表1 過敏性哮喘組與非過敏性哮喘組患者基線資料比較

表2 過敏性哮喘組和非過敏性哮喘組肺功能指標比較 (%，±s)

表2 過敏性哮喘組和非過敏性哮喘組肺功能指標比較 (%，±s)

注：FEV1%pred為第1秒用力呼氣容積占預計值百分比；FVC%pred為用力肺活量占預計值百分比；FEV1/FVC 為第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值；FEF50%%pred為用力呼出50%肺活量時的呼氣流量；FEF75%%pred 為用力呼出75%肺活量時的呼氣流量；FEF25%-75%%pred為用力呼出25%-75%肺活量時的呼氣流量；PEF%pred為呼氣峰值流量占預計值的百分比

組別 例數(shù) FEV1%pred FVC%pred FEV1/FVC FEF50%%pred FEF75%%pred FEF25%-75%%pred PEF%pred過敏性哮喘 218 102.42±22.67 112.38±19.79 77.00±9.81 85.69±39.99 70.12±36.86 76.82±34.47 99.71±26.88非過敏性哮喘 205 98.95±21.97 109.30±18.52 75.87±11.01 82.49±38.89 68.74±34.57 73.91±34.02 98.71±26.26 t值 1.595 1.651 1.117 0.836 0.396 0.873 0.387 P 值 0.112 0.099 0.265 0.404 0.692 0.383 0.699

2.4 過敏性哮喘組常見吸入性過敏原分布 218例過敏性哮喘患者血清吸入性過敏原sIgE (包括戶塵螨在內(nèi)的19種特異性抗原)檢測，居于前三位的過敏原分別是屋塵螨 (92 例，42.20%)、混合草花粉(59例，27.06%)和混合霉菌 (46例，21.10%)。見表4。

3 討論

過敏性哮喘是常見過敏性疾病，隨著現(xiàn)代化、工業(yè)化進程的發(fā)展，人們的生活方式和生活環(huán)境不斷改變，其發(fā)病率日益增加，過敏原種類日趨多樣化。2006年中國呼吸系統(tǒng)過敏性疾病研究聯(lián)盟進行的過敏原流行病學研究，發(fā)現(xiàn)75.4%的成人哮喘患者過敏原sIgE檢測至少1種過敏原陽性[11]。本研究發(fā)現(xiàn)初診確診的423例成人哮喘患者中過敏性哮喘占51.5%，同時觀察了過敏性哮喘患者的過敏原陽性率及種類，發(fā)現(xiàn)塵螨、花草組合、霉菌組合是本地區(qū)過敏性哮喘患者居前三位的吸入性過敏原。不同地區(qū)、不同年齡患者過敏原差異很大，我國哮喘患者過敏的最主要的過敏原是塵螨[5]。典型哮喘發(fā)作常因吸入(或接觸)過敏原引起的免疫異常及炎癥反應所致。因此，了解并避免過敏原暴露是防治哮喘的重要內(nèi)容[12]。本次研究結果對于指導本地區(qū)過敏性哮喘患者防治策略具有重要意義。

本研究結果顯示與非過敏性哮喘組相比，過敏性哮喘組較年輕，且合并鼻炎和/或鼻竇炎較多。既往研究表明過敏性哮喘是一類常見的哮喘表型，常發(fā)生在兒童時期，與過敏史和/或過敏性疾病的家族史有關[1，13]。哮喘與鼻炎和鼻竇炎關系密切，60%～78%哮喘患者合并過敏性鼻炎，有40%的過敏性鼻炎患者伴有哮喘。同時，哮喘患者合并慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉為25.4%，而慢性鼻-鼻竇炎患者的哮喘發(fā)生率為20%[14]。深入研究哮喘和鼻炎和/或鼻竇炎的共同發(fā)病機制，有利于上下氣道疾病的聯(lián)合診療。

過敏性哮喘主要受輔助性T細胞2(T helper 2，Th2)細胞免疫反應驅(qū)動，發(fā)病機制涉及特應質(zhì)、過敏反應或變態(tài)反應[7]。Th2細胞可驅(qū)動EOS等產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)對氣道高反應性、平滑肌增厚和氣道重塑有影響[15]。外周血EOS 計數(shù)、誘導痰EOS%、FeNO 升高，均可提示嗜酸性氣道炎癥[16]。誘導痰EOS%被認為是嗜酸性氣道炎癥的最佳生物標志物，其截斷點為≥3%[15]。本研究對93例哮喘患者進行氣道炎癥檢測比較，以誘導痰EOS%≥3%為界，比較發(fā)現(xiàn)2組構成比無明顯差異，同時發(fā)現(xiàn)2 組的FeNO、外周血EOS 計數(shù)、誘導痰EOS%無明顯差異，并且過敏性哮喘組FeNO、外周血EOS計數(shù)、誘導痰EOS%并未見明顯升高，可提示過敏性哮喘和非過敏性哮喘均可能為非嗜酸性氣道炎癥，而非過敏性哮喘也可能存在嗜酸性氣道炎癥。本研究證實了嗜酸性氣道炎癥可以發(fā)生在過敏和非過敏患者中，支持了Brusselle等[17]及Wenzel[18]的觀點，即過敏性哮喘和非過敏性哮喘可能通過不同的途徑導致嗜酸性氣道炎癥。本研究采用誘導痰細胞分類，根據(jù)EOS%和中性粒細胞百分比進一步將哮喘分為4種炎癥表型，發(fā)現(xiàn)2組氣道炎癥表型無明顯差異。目前有研究發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘和非過敏性哮喘有相似的氣道炎癥特點和病理生理變化[19]，與本研究結果一致。但是，2組患者仍存在一定的差異。因此，不同氣道炎癥表達在2組哮喘患者中的特異性和功能活性有待進一步研究。

表3 過敏性哮喘組與非過敏性哮喘組患者氣道炎癥指標比較

表4 過敏性哮喘組常見吸入性過敏原分布 (n=218)

綜上所述，過敏性哮喘大約占哮喘總數(shù)的一半以上，臨床上應該加強重視。與非過敏性哮喘相比，過敏性哮喘組較年輕，且合并鼻炎和/或鼻竇炎的概率大，但2組的肺功能指標無明顯差異。基于誘導痰細胞學分類的氣道炎癥表型比較，發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘和非過敏性哮喘組無明顯差異，2組均可能存在非嗜酸性氣道炎癥。目前，嗜酸性氣道炎癥與過敏之間的內(nèi)在聯(lián)系有待進一步研究。因此，未來的研究可深入基于哮喘患者是否存在嗜酸性炎癥與過敏的哮喘表型管理研究。本研究為小樣本臨床資料回顧性研究，還需要更多嚴格設計的前瞻性臨床研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突