半夏白術(shù)天麻湯對原發(fā)性高血壓的作用機制研究

唐林 黎宗寶 白瑞娜

摘要 目的：分析半夏白術(shù)天麻湯對痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者外周血EPCs數(shù)量、NO、VAGF的影響。方法：選取2017年1月至2018年5月海南省人民醫(yī)院收治的痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者86例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例。2組患者均予以高血壓常規(guī)治療及運動、日常生活、運動指導，觀察組在此基礎(chǔ)上再予以注半夏白術(shù)天麻湯治療。對2組患者治療前、后血壓、外周血EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞變化情況、外周血EPCs分泌VEGF、NOF功能變化進行比較。評價2組患者臨床療效并比較總有效率，比較2組患者藥物不良反應率。結(jié)果：治療后觀察組患者血壓控制臨床總有效率、EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞較、NO、VEGF、MDA、SOD的表達均較對照組高（P<0.05），而觀察組治療后SBP、DBP及治療期間藥物不良反應率均較對照組患者低（P<0.05）。結(jié)論：半夏白術(shù)天麻湯治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者可有效提升患者EPCs數(shù)量，提升分泌VEGF、NO的能力，促進患者血管內(nèi)皮功能，提升血壓控制療效，且不增加藥物不良反應，具有較高的臨床價值。

關(guān)鍵詞 痰濁中阻型原發(fā)性高血壓;半夏白術(shù)天麻湯;血管內(nèi)皮祖細胞數(shù)量;分泌功能細胞;一氧化氮;血管內(nèi)皮生長因子

Abstract Objective：To analyze the effects of Banxia Baizhu Tianma decoction on the number of EPCs， NO and VAGF in peripheral blood of patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension. Methods：A total of 86 phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension patients admitted to Hainan General Hospital from January 2017 to May 2018 were selected， and were randomly divided into control group and observation group according to the random number table method， with 43 cases in each group. Patients in both groups were given routine hypertension treatment and exercise， daily life， and exercise guidance. The observation group was given Banxia Baizhu Tianma decoction in addition. The changes in blood pressure， number of peripheral blood EPCs， proliferating cells， migrating cells， and changes in peripheral blood EPCs secreting VEGF and NOF were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups were evaluated and the total effective rate， adverse drug reactions/toxic side effects of the two groups of patients were compared. Results：After treatment， the total clinical effective rate of blood pressure control， the number of EPCs， proliferating cells， migrating cells， NO， VEGF， MDA， and SOD in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while the SBP， DBP and the adverse drug reaction rates were lower in the observation group than those in the control group （P<0.05）. Conclusion：In treating patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension， Banxia Baizhu Tianma decoction can effectively increase the number EPCs， enhance the ability to secrete VEGF and NO， promote the patient′s vascular endothelial function， improve the efficacy of blood pressure control， and does not increase the toxic side effects of drugs， and has high clinical value.

Keywords Phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension; Banxia Baizhu Tianma Decoction; Number of endothelial progenitor cells; Secretory functional cells; Nitric oxide; Vascular endothelial growth factor

中圖分類號：R242;R285.6 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.022

高血壓（Hypertension）是臨床最為常見的心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，是臨床絕大多數(shù)心血管疾病最為重要的危險因素。高血壓病因機制復雜，與個體生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)、活動情況等關(guān)系密切。血管長期承受高壓導致血管內(nèi)皮細胞再生能力下降，彈性降低，管腔狹窄，供血能力降低而對靶器官心、腦、腎造成器質(zhì)性及功能性損傷而并發(fā)多種疾病[1]。自1997年發(fā)現(xiàn)骨髓和外周血中存在內(nèi)皮細胞的前體細胞一內(nèi)皮祖細胞（Endothelialprogenitor Cellsj，EPC），及其與高血壓之間密切關(guān)系以來，引起了臨床對高血壓患者內(nèi)皮祖細胞的高度關(guān)注，在治療高血壓的藥品研發(fā)工作中，引入了內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量、功能相關(guān)指標作為療效觀察指標[2]。中重度高血壓患者需要長期藥物治療，目前治療高血壓的西藥不良反應及不良反應較大，長期服用的依從性難以保證[3]。近年來，中醫(yī)藥引起所具有的不良反應小，不良反應率低等優(yōu)勢，在治療慢性疾病方面獲得醫(yī)患青睞[4]。中醫(yī)將高血壓歸為眩暈范疇，其中醫(yī)證型分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濁中阻型，其中痰濁中阻型為主要的類型之一[5]。本研究采用半夏白術(shù)天麻湯輔助降壓藥物治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者，觀察其對患者外周血內(nèi)皮祖細胞數(shù)量及分泌VEGF、NO等的影響，探討可能的療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年5月海南省人民醫(yī)院收治的痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者86例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例。對照組中男29例，女14例，年齡45～65歲，平均年齡（56.84±7.69）歲，平均體質(zhì)量（73.57±7.86）kg，平均BMI指數(shù)（23.49±4.24）kg/m2，病程1～8年，平均病程（1.94±0.53）年，觀察組中男30例，女13例，年齡45～65歲，平均年齡（56.84±7.69）歲，平均體質(zhì)量（73.69±7.79）kg，平均BMI指數(shù)（23.58±4.21）kg/m2，病程1～7年，平均病程（1.89±0.49）年。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準實施[倫理審批號：2017年（倫）審第2號]。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合1999年WHO制定的高血壓診治指南中高血壓Ⅱ期診斷標準：1）SBP：160～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或DBP：100～109 mm Hg，2）并符合以下中的至少一項者：a.影像檢查下見左室肥大，b.眼底動脈變窄，c.尿蛋白或血漿肌酐濃度輕微升高;d.超聲或X線下可見動脈粥樣斑塊。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 由同一位經(jīng)過培訓的中醫(yī)師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]、《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[7]對眩暈的診斷及分型標準進行診斷積分型。中醫(yī)眩暈診斷標準：頭暈目眩，視物旋轉(zhuǎn)，輕者閉目即止，重者如坐車船，甚則仆倒;可伴惡心嘔吐，眼球震顫，耳鳴耳聾，汗出，面色蒼白等;慢性起病逐漸加重，或急性起病，或反復發(fā)作。中醫(yī)證型：肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濁中阻型。痰濁中阻型診斷標準：患者血壓升高，常伴頭暈頭脹、沉重如裹、胸悶多痰、肢體沉重麻木、苔膩、脈滑此為痰濁中阻型辨證要點。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲，不限性別;2）確診前2周內(nèi)未費用藥物;3）符合西醫(yī)Ⅱ期高血壓診斷標準及中醫(yī)眩暈診斷標準及痰濁中阻型證型;3）符合藥物保守治療指征;4）自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）繼發(fā)性高血壓患者;2）合并有其他系統(tǒng)如心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴重疾病者;3）不信任中醫(yī)藥者;4）其他可能影響研究結(jié)果者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未嚴格按照研究方案治療者;2）研究方案所需資料未收集完整者。

1.6 治療方法 患者均進行高血壓相關(guān)知識宣教，指導其建立良好的生活、飲食習慣、適量運動、肥胖者減重等，采用高血壓常規(guī)藥物纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217），1粒/d，睡前口服，若血壓不能得到有效控制者，日劑量可增加至160 mg，或加用利尿劑。連續(xù)服用4周。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，再予以半夏白術(shù)天麻湯治療。中藥組方：天麻、遠志、枳殼、竹茹、橘紅各10 g、白術(shù)、棗仁、菖蒲、茯苓各15 g，甘草6 g、半夏9 g。加水500 mL，煮沸后文火煎煮至300 mL，早、晚分服，每日1劑，連續(xù)治療4周為1療程。本方案所用中藥材均由本院中藥房提供。

1.7 觀察指標 比較2組患者治療前、后血壓控制指標、外周血EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞變化情況、外周血EPCs分泌功能變化。評價2組患者臨床療效并比較總有效率，比較2組患者藥物不良反應率。

1.7.1 外周血EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞檢測 ?患者入組后未治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血于肝素抗凝管中，F(xiàn)icoll-Pague離心后取中間層單個核細胞層，EGM-2培養(yǎng)基培養(yǎng)1周，成為貼壁細胞。取部分貼壁細胞于Lac-LDL培養(yǎng)液中孵育1 h，經(jīng)多聚甲醛固定，再置于Lectin抗體溶液中孵育1 h，于熒光顯微鏡下觀察拍片，紅綠雙染色細胞為內(nèi)皮祖細胞，隨機選取3個視野計數(shù)內(nèi)皮祖細胞數(shù)量。取部分貼壁細胞置于胰消化酶中消化VEGF的DMEM培養(yǎng)基置于Boyden小室的下室，消化后的貼壁細胞置于上室，培養(yǎng)24 h，刮去未遷移細胞，甲醛固定，Giemsa染色，顯微鏡下計數(shù)遷移細胞數(shù)量。貼壁細胞經(jīng)消化后，懸浮于DMEM培養(yǎng)液中，將相同數(shù)量的組內(nèi)皮細胞接種到被人纖維連接蛋白96包被的培養(yǎng)孔內(nèi)，加MTT培養(yǎng)4 h后取下層溶液加二甲基亞砜充分振搖，于酶標儀490 nm處測定OD值，計算內(nèi)皮祖細胞增殖能力。

1.7.2 外周血EPCs分泌VEGF、MDA、SOD及NO檢測 分別采集治療前、治療后所有患者的空腹靜脈血，離心得上層血清，經(jīng)EGM-2-MV培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)12 h，取部分培養(yǎng)細胞經(jīng)20%濃度患者血清培養(yǎng)24 h，采用黃嘌呤氧化法測定上清液中超氧化物歧化酶（SOD）活力，采用比色法檢測血清NO水平，試劑盒購自Biovision公司，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清VEGF，試劑盒購自biorbyt公司。

1.7.3 血壓控制相關(guān)指標比較 患者治療前、后，由經(jīng)培訓的檢測人員對患者的舒張壓、收縮壓和肱動脈內(nèi)徑進行測定，治療前后測定時間±0.5 h內(nèi)，連續(xù)測定3次，取平均值進行統(tǒng)計。

1.7.4 藥物不良反應監(jiān)測 治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監(jiān)測一次血常規(guī)、肝功、腎功，綜合判定是否出現(xiàn)藥物不良反應。

1.8 療效判定標準 患者完成治療后，由經(jīng)過培訓的醫(yī)師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對高血壓療效判斷標準判斷所有患者臨床療效，顯效：治療后舒張壓下降≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并至正常范圍，或舒張壓下降≥20 mm Hg。有效：舒張壓下降<10 mm Hg，但已至正常范圍，或舒張壓下降10～19 mm Hg，但未至正常范圍;或收縮壓下降≥30 mm Hg;無效：未達上述標準者?？傆行?顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者高血壓控制臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者血壓控制臨床總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血壓控制相關(guān)指標比較 2組患者SBP、DBP均較治療前下降，且觀察組均明顯低于對照組（P<0.05），2組患者治療前后肱動脈內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞變化比較 2組患者治療后EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞較治療前均明顯提升，且研究高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后EPCs分泌功能相關(guān)指標比較 2組患者NO、VEGF、MDA、SOD均較治療前明顯增加，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應比較 2組患者治療過程中藥物不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

高血壓患者因各種原因?qū)е碌难軗p傷是其并發(fā)多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細胞功能障礙在高血壓的發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，同時高血壓疾病又加重了內(nèi)皮細胞功能障礙。阻力血管和交換血管的再生落后于心肌細胞的增生，受損血管內(nèi)皮再生減少致使微血管減少，導致重塑的心肌缺血而發(fā)生一系列心血管事件[8-9]。自內(nèi)皮祖細胞成功分離后，內(nèi)皮祖細胞相關(guān)藥物制劑成為心腦血管病藥物研究熱點，其通過刺激血管形成達到減緩心血管疾病恢復、促進新生血管和再內(nèi)皮化的目的。目前臨床研究顯示，大部分降壓藥物對內(nèi)皮祖細胞的理化性質(zhì)具有正性調(diào)節(jié)作用，達到治療疾病的目的[10]。

高血壓在中醫(yī)典籍中無此病名，對照臨床癥狀描述，高血壓與中醫(yī)典籍中的“肝風”“眩暈”疾病較為一致。在中醫(yī)典籍中，“肝風”“眩暈”為本虛標實之癥。臨床表現(xiàn)以乏力、頭暈、目眩為主[11-12]。重則站立困難，意識昏聵。中醫(yī)病機為飲食不節(jié)、作息不律等日久致脾胃陽虛，進而出現(xiàn)精神疲倦，痰濁中阻[13]。在諸多中醫(yī)典籍中將痰飲作為眩暈發(fā)展的主要病機，其病因為喜食肥甘厚味，日常飲食無節(jié)，過度憂思焦慮、疲勞等。日久損及脾胃，脾主運化，而致水谷精微運化失調(diào)，致痰濁中阻[14-15]。

本研究采用半夏白術(shù)天麻湯治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者，觀察治療療效及安全性及對患者外周血內(nèi)皮祖細胞數(shù)量、分泌NO及對VEGF因子功能的影響，分析其療效可能機制。結(jié)果顯示，半夏白術(shù)天麻湯治療的患者在臨床血壓控制效率、血流動力學改善方面更具優(yōu)勢，在提升EPCs數(shù)量、增殖細胞、遷移細胞方面效果更好，治療后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表達水平提升由于單純的常規(guī)高血壓治療。且半夏白術(shù)天麻湯治療并未增加患者的藥物不良反應率。半夏白術(shù)天麻湯方自《醫(yī)學心悟》，在李東垣的《脾胃論》中也有論述[16]。其功用為補脾胃，化痰濕，定虛風，是治療脾胃虛弱，痰濕內(nèi)阻，虛風上擾、致成痰厥頭痛之經(jīng)方。方中半夏味辛，性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)的功效[17]。臨床治療痰多咳喘，痰飲、眩悸，風痰眩暈，痰厥頭痛等中醫(yī)病癥。天麻味甘，性平;歸肝經(jīng)，具有化痰熄風、平肝養(yǎng)、止目眩之功效[18]?！盁o痰不作?！睘橹嗅t(yī)描述眩暈與痰飲之間的關(guān)系[19]。半夏燥化濕痰以治其本，用天麻息風平肝而治其標，天麻半夏藥對標本兼顧，功專化痰息風，治眩暈、頭痛。白術(shù)為健脾利濕要藥，發(fā)揮健脾功效，促進水濕運化達化痰止咳之功;茯苓可促進白術(shù)的健脾利濕功效，枳殼、橘紅、竹茹三藥聯(lián)用，降呃逆，理氣、調(diào)脾胃，遠志、棗仁、菖蒲三藥寧心安神，炙甘草調(diào)和諸藥[20]。全方共奏化痰熄風、理氣止眩、健脾燥濕之功。

綜上所述，半夏白術(shù)天麻湯輔助治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓患者可有效提升患者血管內(nèi)皮祖細胞數(shù)量及分泌功能，促進患者血管內(nèi)皮功能，提升血壓控制療效，且不增加藥物不良反應，具有較高的臨床價值。

參考文獻

[1]劉穎，劉顏，王立立，等.血管內(nèi)皮細胞功能障礙及修復與高血壓關(guān)系探討[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（7）：769-771.

[2]姚順，吳少虹，柏勇平，等.GTP環(huán)化水解酶Ⅰ/四氫生物蝶呤通路對高血壓內(nèi)皮祖細胞體外活性和體內(nèi)再內(nèi)皮化能力的調(diào)節(jié)[J].中國動脈硬化雜志，2018，26（3）：265-272.

[3]Ayme-Dietrich E，Banas SM，Monassier L，Pulmonary arterial hypertension，bone marrow，endothelial cell precursors and serotonin[J].Maroteaux L.Biol Aujourdhui，2016，210（2）：79-88.

[4]張燕平，李燕梅，尹園園.醒腦靜注射液聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯治療急性腦梗死的療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20（6）：27-29.

[5]吳波，程曉明，聶水波，等.半夏白術(shù)天麻湯合澤瀉湯治療眩暈痰濁上蒙證34例[J].河南中醫(yī)，2016，36（5）：812-814.

[6]國家市場監(jiān)督管理總局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：304.

[7]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病癥診斷療效標準[S].南京：南京大學出版社，1994：243.

[8]劉小偉.半夏白術(shù)天麻湯加減治療瘀痰互結(jié)型腦梗死28例臨床觀察[J].中國藥業(yè)，2017，26（18）：55-57.

[9]Luo S，Xia W，Chen C，et al.Endothelial progenitor cells and hypertension：current concepts and future implications[J].Clin Sci（Lond），2016，130（22）：2029-2042.

[10]李文華，張群輝，戎浩，等.內(nèi)皮祖細胞與高血壓病的應用研究進展[J].中國組織工程研究，2016，20（15）：2273-2280.

[11]Attar A，Monabati A，Parsanezhad ME.Endothelial progenitor cell subsets and preeclampsia：Findings and controversies[J].J Chin Med Assoc，2017，80（10）：615-622.

[12]Wang Y，Cao SH，Cui YJ，et al.Salvia Miltiorrhiza Bge.f.alba Ameliorates the Progression of Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension by Protecting Endothelial Injury in Rats[J].Tohoku J Exp Med，2015，236（2）：155-162.

[13]馬曉聰，岳桂華，許明東，等.內(nèi)皮祖細胞與高血壓關(guān)系的研究進展[J].廣西中醫(yī)藥大學學報，2015，18（3）：60-63.

[14]Qi Y，Yu C，Tang L，et al.Patient characteristics associated with treatment response in patients receiving salvianolate injection for stable angina[J].J Evid Based Med，2018，11（2）：83-88.

[15]黎柏源，王茜云，趙永博，等.VEGF和SDF-1的協(xié)同作用對內(nèi)皮祖細胞增殖與遷移的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2016，16（11）：2049-2053.

[16]曹政，夏文豪，佟新竹，等.流體切應力對衰老內(nèi)皮祖細胞血管內(nèi)皮修復能力的影響及機制研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（4）：408-411.

[17]劉益成，張文高，吳賽，等.半夏白術(shù)天麻湯治療痰濕壅盛型高血壓的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（11）：1334-1336.

[18]歷明輝，陳黎，梁歡.半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯治療高血壓療效及藥物有效性成分分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（5）：555-557.

[19]李雪梅，趙紅，王星淳，等.半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合安宮牛黃丸對早期高血壓腦出血患者神經(jīng)功能及血清S100B、CysC水平變化的影響[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（10）：2330-2333，2338.

[20]哈玲梅，楊麗榮，張賽，等.疏血通注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的效果及對血液流變學的影響[J].中國醫(yī)藥，2020，15（3）：378-382.

（2020-02-29收稿 責任編輯：徐穎）