濕生扁蕾藥理作用研究進(jìn)展

崔樹(shù)婷 劉喜平 陳嘉慧

【摘?要】?濕生扁蕾具有悠久的民族用藥歷史，臨床主要用于消化系統(tǒng)疾病。近年來(lái)，關(guān)于濕生扁蕾在化學(xué)組分、藥理藥效方面的研究越來(lái)越多，且臨床在抗腸纖維化中療效確切，但未有其有效成分在肺纖維化方面的研究。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，整理濕生扁蕾?gòu)幕钚猿煞?、藥理藥效、民間用藥等方面的研究并展開(kāi)綜述，為其在肺纖維化的防治方面提供先導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】?濕生扁蕾;肺纖維化;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R285.6?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）6-0037-03

Abstract：Gentianopsis paludosa has a long history of national drug use， folk mainly used for digestive system disease. In recent years， more and more studies have been conducted on the chemical composition and pharmacological effect， and the clinical effect in the anti - intestinal fibrosis is accurate. However， there was no study on active ingredients in pulmonary fibrosis. Refers to literature review， the research progress in the field of folk medicine， chemical composition and pharmacology was summarized， to provide its lead in the prevention and treatment of pulmonary fibrosis.

Key?words：Gentianopsis paludosa; Pulmonary Fibrosis; Research Progress

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種以彌散性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂并最終發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病[1]，特發(fā)性肺纖維化（ Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是PF最常見(jiàn)的類型[2]。隨著現(xiàn)代工業(yè)化的發(fā)展，其發(fā)病率不斷攀升，嚴(yán)重威脅人類的健康[3]。由于肺纖維化形成的機(jī)制復(fù)雜，介導(dǎo)肺纖維化發(fā)生的因子眾多，目前在治療方面仍無(wú)有效性進(jìn)展，因此開(kāi)發(fā)天然藥物治療PF具有積極意義。

濕生扁蕾是龍膽科扁蕾屬植物濕生扁蕾 Gentianopsis paludosa（Hook.f.）Ma（GPM）的干燥全草，主要分布于甘肅、青海、西藏、云南等地區(qū)，其味苦、性寒，具有清熱解毒、健脾止瀉、鎮(zhèn)咳止痛等功效，作為“藏茵陳”在藏醫(yī)中大量使用。治療范圍主要包括肝炎、肝硬化、膽囊炎、急性骨髓炎、急性咽喉炎、熱病發(fā)斑、目赤腫痛、腸胃炎等疾病，也用于尿路感染，婦科外陰疾患等，是藏醫(yī)常用的民族藥植物[4-5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GPM主要含有（口山）酮類、黃酮類、三萜類、有機(jī)酸等化合物，具有抑菌抗炎、抗腹瀉、抗纖維化、抑瘤等藥理作用。整理文獻(xiàn)，將近年來(lái)GPM活性及主要藥理作用總結(jié)如下。

1?抑菌抗炎作用

王煥弟等[6-8]研究了3種GPM單體化合物皆對(duì)細(xì)菌和真菌有抑制作用，其中1，7-二羥基-3，8-二甲氧基（口山）酮具有明顯抑菌活性;l，8-二羥基-3，7-二甲氧基（口山）酮對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制作用; 1，7-二羥基-3，8-二甲氧基（口山）酮有明顯的抑真菌活性。米琴等[9]發(fā)現(xiàn)GPM中3種組分中齊墩果酸和2種（口山）酮類提取物有良好的抑菌活性，其中齊墩果酸具有廣譜抗菌活性， 1，7-二羥基-3，8-二甲氧基（口山）酮對(duì)變形桿菌抑菌性較突出。

2?抗氧化作用

實(shí)驗(yàn)研究表明，GPM具有明顯的抗氧化活性，其中正丁醇部位及木犀草素抗氧化活性顯著[17]。其提取物能提高肝細(xì)胞SOD活性，升高GSH-Px，降低氧自由基、ALT、AST、MDA，以緩解CCl4所致小鼠急性肝損傷，改善肝功能[10-11]。

3?抗腹瀉作用

GPM抗腹瀉作用的活性成分主要為氯仿及乙酸乙酯部位，黃酮類化合物木犀草素也可能是其抗腹瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[6，12]。通過(guò)對(duì)TNBS/乙醇誘導(dǎo)的小鼠UC模型研究發(fā)現(xiàn)，GPM能夠修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）小鼠結(jié)腸黏膜的損傷及改善脾腫大，從而改善小鼠的腹瀉癥狀[13]。同時(shí)，又發(fā)現(xiàn)GPM可減少UC模型大鼠腹瀉次數(shù)與糞便隱血數(shù)，降低UC模型大鼠結(jié)腸MPO含量，其中GPM抗UC的有效活性成分集中在氯仿、乙酸乙酯部位[14]。

4?抑瘤作用

GPM對(duì)卵巢癌具有一定治療作用。米琴等[15]進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GPM中齊墩果酸具有細(xì)胞毒作用，能夠提高RC3bR、RICR對(duì)卵巢癌細(xì)胞HO-8910的殺傷率，呈濃度-劑量依賴關(guān)系。

劉波[16]研究GPM中4種（口山）酮化合物能抑制肝癌Hep G2細(xì)胞及白血病HL-60細(xì)胞擴(kuò)增，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其中Compound 3 對(duì)Hep G2細(xì)胞毒性明顯，Compound 2 對(duì)HL-60細(xì)胞毒性明顯，且具有潛在抗癌活性，其機(jī)制與DNA損傷，引起細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。

此外，GPM對(duì)結(jié)腸癌也具一定抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)GPM能降低人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480細(xì)胞增值，阻滯G1細(xì)胞周期[17]，并發(fā)現(xiàn)GPM隨濃度增加能夠促進(jìn)p21kip1mRNA的高表達(dá)，抑制CyclinD1、CDK4和PCNA表達(dá)[18]，并且調(diào)控SW480細(xì)胞凋亡與其降低Bcl-2水平和升高Bax水平相關(guān)[19]。同時(shí)，又有研究表明其抗結(jié)腸癌機(jī)制與調(diào)控IL-6介導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路磷酸化，抑制Bcl-2，Cyclin D1等的過(guò)表達(dá)[20]及介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[21]。趙慧巧等[22]在SW480和HMSCs非接觸共培養(yǎng)研究中，發(fā)現(xiàn)GPE具有抑制結(jié)腸癌惡變作用，是通過(guò)促進(jìn)HMSCs表面CD90表達(dá)，抑制CD34高表達(dá)，篩選出GPM乙酸乙酯部位（GPE）可調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低Wnt3a、β-catenin、C-myc、Bcl-2蛋白水平，減緩SW480細(xì)胞增殖[23]。

5?抗纖維化作用

在抗腸纖維化方面，研究發(fā)現(xiàn)GPM抗TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC腸纖維化作用與降低TGF-β表達(dá)相關(guān)，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成與異常沉積[24]，其活性部位主要在乙酸乙酯萃取部位，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要為（口山）酮類單體化合物[25] 。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)4種（口山）酮類單體化合物能夠抑制大鼠腸組織ColⅠ、Col Ⅲ、E-cad、α-SMA mRNA的過(guò)表達(dá)[26]，增加UC腸纖維化大鼠腸上皮細(xì)胞E-cad的表達(dá)，減緩α-SMA的表達(dá)，抑制腸上皮細(xì)胞間質(zhì)化，改善TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC腸纖維化[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)GPM（口山）酮類化合物可通過(guò)抑制ATG16L1、LC3蛋白的表達(dá)，而改善大鼠腸纖維化，保護(hù)結(jié)腸粘膜上皮環(huán)境[28]。

在抗肺纖維化方面，研究發(fā)現(xiàn)GPM中含有的三萜類化合物熊果酸、齊墩果酸具有抗菌抗炎、抗氧化活性、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。彭海兵等[29]發(fā)現(xiàn)，熊果酸可降低SiO2誘導(dǎo)的大鼠矽肺纖維化模型中TNF-α含量與膠原沉積，此后又觀察到熊果酸不僅抑制NF-κB、NO、MDA及NF-κB蛋白高表達(dá)而且升高SOD、GSH-Px系數(shù)，其機(jī)制與減緩NF-κB的活化和糾正氧化-抗氧化系統(tǒng)，從而減慢矽肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[30] 。還可減少TGF-β1和IL-1水平，改善大鼠肺纖維化，其機(jī)制與抑制p-AKT1激活相關(guān)[31]。此外，類屬三萜類化合物齊墩果酸也有降低TNF-α含量和膠原聚集，減緩大鼠矽肺纖維化的發(fā)展[32]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，GPM中所含黃酮類化合物木犀草素，臨床上對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病有良好效果，可抑菌抗炎、止咳消痰、抗過(guò)敏、增強(qiáng)免疫等功用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化模型動(dòng)物具有顯著的治療作用[33]。龔國(guó)清等[34]采用體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)木犀草素可改善博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化進(jìn)展，降低肺指數(shù)、MDA、HYP含量及改善組織病理學(xué)形態(tài)，此后發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與其抑制肺組織中TGFβ1mRNA表達(dá)有關(guān)[35]。

6?結(jié)語(yǔ)

濕生扁蕾具有悠久的民族用藥歷史，查閱濕生扁蕾民間用藥經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)濕生扁蕾具有清肺熱之功，除了應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病外，還用于治療肺炎、扁桃體炎、流感等呼吸系統(tǒng)病癥[36-37]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺與大腸相表里”。大腸主津，傳化糟粕，以通為用，肺主宣發(fā)肅降，暢達(dá)氣機(jī)，大腸才能傳導(dǎo)糟粕;肺通調(diào)水道，布散水液，使大腸濡潤(rùn)。肺與大腸生理病理上互相影響，肺系相關(guān)病變可受大腸功能的作用，即可通過(guò)治肺以治大腸，或以治大腸病變之藥以治肺[38]。臨床上從肺論治UC[39]、大腸息肉[40]、腸燥津虧便秘[41]等病均取得了臨床療效。相反，臨床從大腸濕熱論治肺痹也取得了一定的療效[42]，所以從大腸論治肺纖維化具有一定的理論指導(dǎo)意義。

近年來(lái)研究濕生扁蕾對(duì)UC引起的腸纖維化有顯著療效，但其抗肺纖維化的報(bào)道及研究未涉及。因此，通過(guò)總結(jié)資料，發(fā)現(xiàn)濕生扁蕾所含化合物具有潛在的抗纖維化活性，民間也用于治療肺系疾病，且根據(jù)“肺與大腸相表里”的中醫(yī)基礎(chǔ)理論，成為筆者篩選抗肺纖維化防治藥物的一個(gè)重要源泉。在已知活性組分的研究基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步探究其抗肺纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制，為中醫(yī)藥防治肺纖維化和新藥研制開(kāi)拓思路。

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（收稿日期：2019-12-03?編輯：陶希睿）