3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成研究

羅愛香，尹 凱，吳文良，顧旻旻，于 江，柴華強

（1.永農(nóng)生物科學有限公司，浙江紹興 312369；2.浙江南郊化學有限公司，浙江紹興 312369；3.浙江林江化工股份有限公司，浙江紹興312369）

氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）是德國巴斯夫股份公司開發(fā)的一種高選擇性吡唑酰胺類殺菌劑，具有很好的預防和治療活性，對病原菌具有高靶標性，其結(jié)構(gòu)新穎，廣譜高效，作用方式獨特，是近幾年發(fā)展起來的一種優(yōu)異殺菌劑[1]。

3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯是合成氟唑菌酰胺的重要中間體，但國內(nèi)對于該中間體工業(yè)化應用的報道很少，因此研究出一種制備3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的優(yōu)良工藝，已經(jīng)迫在眉睫。

3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法目前有以下幾種（圖1）：①采用3,4,5-三氟苯基溴化鎂與苯基亞甲基氨基-2-氯苯為原料，經(jīng)鈀催化反應制得[2]；②采用3,4,5-三氟苯肼和苯胺為原料，在二氧化錳或酞菁錳催化下反應得到[3-4]；③采用3,4,5-三氟苯硼酸和鄰溴苯胺為原料，PdCl2(PPh3)2催化反應得到[5-6]；④以3,4,5-三氟苯硼酸與鄰氯硝基苯為原料，微波輔助，在鈀/石墨烯催化下經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、氫氣/雷尼鎳還原得到[7]。

方法①中采用的原料苯基亞甲基氨基-2-氯苯需要用到5當量的芐醇才能合成，原料利用率低[8]，且后處理步驟繁瑣，催化劑制備困難，因此工業(yè)化價值不大。方法②反應收率偏低，且需要加入過量的苯胺和二氧化錳，三廢處理困難，此外還產(chǎn)生大量的3′,4′,5′-三氟-4-氨基聯(lián)苯副產(chǎn)物，提純困難，制備成本偏高，不符合當前綠色化學的要求。用酞菁錳為催化劑可適當提高收率，但酞菁錳價格昂貴，難以實現(xiàn)工業(yè)化。方法③采用了對環(huán)境不友好的1,4-二氧六環(huán)為溶劑，雖嘗試其他多種溶劑替代，但收率均不高。方法④反應速度快，但是需要用到3當量的3,4,5-三氟苯硼酸，成本高。

圖1 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法

針對上述工藝合成方法存在的問題，筆者嘗試了新的合成路線（圖2）和方法，解決了上述工藝路線中存在的突出問題，取得了較好的效果。以廉價易得的1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原等5步反應合成了3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯，總收率55%以上，含量99%以上。

圖2 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯合成新路線

1 實驗部分

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀、Agilent 7820A氣相色譜儀，安捷倫科技有限公司；RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；WRS-1A數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；SHB-I循環(huán)水式真空泵，鄭州予華儀器廠。

1.2 試劑

1,2,3-三氯苯、氟化鉀、環(huán)丁砜、鄰氯硝基苯、鈰改性負載型鎳基催化劑[9]、氫氣，浙江林江化工股份有限公司；硼酸三甲酯，山東國邦藥業(yè)有限公司；其他所用試劑和溶劑均為試劑級。

1.3 實驗方法

1.3.1 1,2,3-三氟苯（3）的合成

在1000 mL高壓釜中，加入1,2,3-三氯苯（2）181.5 g、環(huán)丁砜275 g、氟化鉀208 g、季銨鹽催化劑2 g，氮氣置換后，升溫至170℃，壓力控制在2 MPa，進行保溫保壓反應，取樣合格后，精餾得105.6 g 1,2,4-三氟苯（3），無色透明液體，純度99%，收率80%。剩余物料繼續(xù)套用，用于下一批次。

1.3.2 3,4,5-三氟溴苯（4）的合成

在2 000 mL燒瓶中投入1,2,4-三氟苯（3）132 g、二氯甲烷255 g，攪拌溶解，降溫至5℃以下，加入溴化鈉103 g和磷酸二氫鈉的水溶液120 g，然后緩慢滴加10%次氯酸鈉溶液890 g，控制溫度15℃以下，滴完保溫反應，轉(zhuǎn)化合格后，靜置分層，有機層水洗至中性，脫溶得到3,4,5-三氟溴苯粗品，在-15℃對粗品熔融重結(jié)晶，得到200 g產(chǎn)物3,4,5-三氟溴苯（4），純度99.5%，收率94.5%。

1.3.3 3,4,5-三氟苯硼酸（5）的合成

在500 mL四口燒瓶中投入鎂條6.4 g、THF 80 g，攪拌下滴加3,4,5-三氟溴苯（4）4.2 g，進行格式反應的引發(fā)，引發(fā)后繼續(xù)滴加3,4,5-三氟溴苯38 g，1 h內(nèi)滴畢，保證溫度在5～10℃。滴畢后，繼續(xù)攪拌反應2 h。然后再加入THF 100 g，在1 h內(nèi)滴畢43 g的硼酸三甲酯，降溫至-5℃，保溫反應2 h。用250 mL的12.5%的稀鹽酸，滴入上述反應液中，待溫度自然上升至25℃，靜置分層，用150 mL的甲苯萃取水層。混合有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾回收溶劑得粗品，用水洗滌抽濾后得到白色固體3,4,5-三氟苯硼酸（5）29.1 g，純度99%，收率82.6%。m.p.250～252℃。

1.3.4 3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯（7）的合成

在1 000 mL四口燒瓶中加入2-氯硝基苯（6）31.5 g、甲苯400 mL、水100 mL、四丁基溴化銨9.6 g、氫氧化鈉16 g、3,4,5-三氟苯硼酸（5）45.7 g、Pd(PPh3)492.4 mg和PCy3·HBF458.8 mg。氮氣保護下攪拌至全部溶解并在85℃下回流反應。反應結(jié)束后，降溫至室溫，分層，水層用50 mL的甲苯萃取3次。合并有機層，減壓蒸餾回收溶劑，得到的黃色殘留物用異丁醇重結(jié)晶，抽濾得3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯46.1 g，淡黃色固體，純度98.1%，收率91%。m.p. 78.0～78.4℃。

1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.95（dd，J=8.4、1.2 Hz，1H）、7.67（td，J=7.8、1.2 Hz，1H）、7.57（td，J=7.8、1.2 Hz，1H）、7.38（dd，J=7.8、1.2 Hz，1H）、6.91-6.99（m，2H）。

1.3.5 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯（1）的合成

在1 L高壓釜中投入3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯75.9 g、鈰改性負載型鎳基催化劑1.5 g和甲醇400 g。氮氣置換后，通入氫氣至1.0 MPa、溫度80℃保溫反應至不再吸氫，降溫至室溫，釋放釜內(nèi)壓力，過濾，濾液減壓蒸餾回收甲醇，殘液用乙酸乙酯和水萃取后，減壓蒸餾濃縮得到3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯65.6 g，純度99%，收率98%。m.p.57～58℃。

1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.73（d，J=8.0 Hz，1H）、6.79（t，J=7.4 Hz，1H）、7.00～7.09（m，3H）、7.15（t，J=7.7 Hz，1H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴化反應配比的選擇

此步以1,2,3-三氟苯為原料，二氯甲烷作溶劑，加入含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液，滴加次氯酸鈉反應溴代，1,2,3-三氟苯與含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液按照摩爾投料比1∶1為反應基本條件，研究了次氯酸鈉投量對溴化反應的影響，整理實驗結(jié)果列于表1。

表1 次氯酸鈉投量對反應的影響

由表1可見，隨著次氯酸鈉與溴化鈉配比的升高，收率也隨之升高，當配比達到1.20∶1后，收率接近最高，配比再升高時，收率幾乎不變。因此，選擇1.20∶1為最佳反應配比。

2.2 加氫還原催化劑的優(yōu)化選擇

此步加氫反應條件：3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯（0.30 mol），鈰改性負載型鎳基催化劑（2%，m/m），1.0 MPa，80℃。

在此條件下研究了不同的催化劑對反應選擇性及防脫氟效果的影響，如表2所示。

表2 不同催化劑對選擇性及防脫氟效果的影響

由表2可見，不同的催化劑對此反應選擇性及總脫氟率的影響差異較大，我們嘗試了Ni（R）、Ni（R）＋乙醇胺及鈰改性負載型鎳基催化劑等3種常用的催化體系，效果相差較大，其中以鈰改性負載型鎳基催化劑效果為最佳，所以最終選擇鈰改性負載型鎳基催化劑作為此步加氫還原反應的催化劑。

3 結(jié) 論

本合成方法以1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原等5步反應合成了3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯，總收率55%以上，含量99%以上。本法與其他文獻報道的方法相比具有如下優(yōu)點：①操作簡便，原料廉價易得；②提高了總收率，而且產(chǎn)品純度更高，雜質(zhì)更少；③用鈰改性負載型鎳基催化劑替代常規(guī)的催化劑，提高了反應選擇性，大幅降低了總脫氟率；④用鄰氯硝基苯代替鄰溴硝基苯或鄰碘硝基苯，大大降低了工藝成本，為工業(yè)化生產(chǎn)做好了鋪墊；⑤用1,2,3-三氯苯合成3,4,5-三氟溴苯，大大縮短了合成步驟，同時也避免了硝化、重氮化等危險工藝，在減輕三廢壓力的同時也更安全穩(wěn)定。