晚期糖基化終末產(chǎn)物與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性

張雅琴 張召鋒 楊嬌

摘要：隨著老齡化程度的日益加劇，我國的神經(jīng)退行性疾病特別是阿爾茨海默癥、帕金森氏癥的發(fā)病率也相應(yīng)增加，給人類帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制非常復(fù)雜，研究證實，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和進(jìn)展聯(lián)系密切。AGEs是由還原糖的羰基與蛋白質(zhì)、脂類或核酸的游離氨基之間的非酶反應(yīng)形成的一組化合物，隨著年齡的增大，AGEs在體內(nèi)逐漸聚集。目前越來越多的證據(jù)顯示，由于蛋白質(zhì)和多肽之間存在著抗蛋白酶交聯(lián)，所以AGEs的形成可能會促進(jìn)與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的幾種蛋白質(zhì)的沉積，從而促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。本文綜述了近年來AGEs與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性研究，介紹了AGEs的來源、AGEs與阿爾茨海默癥和帕金森氏癥這兩種重要的神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系及降低AGEs的營養(yǎng)飲食方法，為開發(fā)新的神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療策略提供重要基礎(chǔ)和線索。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)退行性疾病;晚期糖基化終末產(chǎn)物;相關(guān)性;營養(yǎng)飲食干預(yù)

隨著老齡化程度的不斷加劇，我國神經(jīng)退行性疾病等的流行情況日益增加，且因其強大的破壞性以及較低的治愈率，給當(dāng)前的醫(yī)療保健體系帶來一系列的社會經(jīng)濟挑戰(zhàn)[1]。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為主要以氧化應(yīng)激、衰老、線粒體功能障礙、免疫炎癥、基因調(diào)控異常、腦代謝障礙為主，由于晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制有關(guān)，近年來AGEs在人體內(nèi)的研究受到越來越多的關(guān)注。AGEs是由還原糖的羰基與蛋白質(zhì)、脂類或核酸的游離氨基之間的非酶反應(yīng)而形成的一組化合物，可以在人體內(nèi)部形成，也可以從飲食中獲得。隨著年齡的增長，AGEs在所有組織和體液的細(xì)胞內(nèi)外不斷積累，并與其他蛋白質(zhì)交聯(lián)，從而影響它們的正常功能，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。本文將近年來對AGEs的來源及其與阿爾茨海默癥（AD）和帕金森氏癥這兩種重要的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的關(guān)系，以及目前降低AGEs形成的營養(yǎng)飲食方法的進(jìn)展進(jìn)行了綜述，為開發(fā)新的神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療策略提供重要基礎(chǔ)和線索。

1AGEs的來源

目前研究表明，AGEs隨著年齡的增加在體內(nèi)不斷積累，AGEs的聚集是導(dǎo)致衰老的“生物時鐘”的基礎(chǔ)[2]。在老齡化人口中，AGEs在體內(nèi)的累積可能對與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度有直接影響，如導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝綜合征等的發(fā)病率增加[35]，因此了解AGEs的形成和來源變得至關(guān)重要。AGEs通過在加熱的食物或生物中，醛與胺類或酰胺的初始結(jié)合后發(fā)生反應(yīng)，即美拉德反應(yīng)，最初由Louis Maillard[6]提出，最初的氨基羰基反應(yīng)產(chǎn)生了一種亞胺，通常被稱為Schiff堿，它經(jīng)過重排形成一個中間糖基化產(chǎn)物——Amadori產(chǎn)物，這是一個更穩(wěn)定的α酮胺。這些Schiff堿和Amadori產(chǎn)物是最初的糖基化產(chǎn)物，在這個階段是可逆的。Amadori產(chǎn)品也可以降解生成二羰基化合物，如甲基乙醛（MG），然后進(jìn)一步降解、氧化、還原和縮合，導(dǎo)致不可逆的老化[7]。AGEs的來源分為機體自身合成（內(nèi)源性）和外源攝入（外源性）兩種。

11內(nèi)源性AGEs

內(nèi)源性的AGEs不僅來源于葡萄糖與其他物質(zhì)的結(jié)合產(chǎn)物，還來自氧化產(chǎn)生的二羰基化合物和葡萄糖的降解產(chǎn)物，如乙二醛、乙醛和3脫氧葡萄糖或甘油醛和乙醇醛等α羥基醛。身體內(nèi)產(chǎn)生的AGEs處于動態(tài)平衡狀態(tài)，它的形成速度取決于多種因素，包括底物基團的性質(zhì)和濃度、蛋白質(zhì)的半衰期、氧化應(yīng)激等。目前的證據(jù)表明，在高血糖的情況下，內(nèi)源性年齡的形成會加速，這在糖尿病患者中普遍存在[8]。此外，飲食中攝入過多的糖，特別是果糖，有助于內(nèi)源性AGEs的形成[9];蛋白質(zhì)分子的半衰期越長越容易受到AGEs積累的影響，糖基化在長壽的細(xì)胞外蛋白中最為豐富，這些蛋白特別暴露于異常高濃度的葡萄糖和其他糖類衍生物中，如糖尿病[10];在氧化應(yīng)激的情況下，脂肪酸和葡萄糖的氧化會導(dǎo)致活性羰基化合物（如MG）的產(chǎn)生，從而促進(jìn)AGEs的形成[11]。

12外源性AGEs

除了在體內(nèi)合成以外，眾多研究強調(diào)，外源性的AGEs尤其飲食AGEs的攝入也能夠顯著影響體內(nèi)AGEs的水平。為了提高食品的安全性、生物利用度和口感，加熱已經(jīng)成為了食品加工的常用方式，然而過熱的食物也可以引起蛋白質(zhì)的降解和其他惡化反應(yīng)[12]，尤其是在高溫下加工的食物中，使用干熱（油炸、烘烤、燒烤）的食品加工和烹飪技術(shù)，與長期使用較低溫度、pH、較高含水量的技術(shù)（如煮沸或蒸煮）相比，會更容易產(chǎn)生AGEs[1314]。Helou等[15]研究顯示，將面包的烘焙溫度從250℃降低到200℃，導(dǎo)致N（6）羧甲基賴氨酸（CML）的累積量降低20%。Uribarri等[16]用酸性溶液（如用醋或檸檬腌制）在烹調(diào)前對食物進(jìn)行預(yù)處理，以降低其pH值，證明可以減少食品中AGEs的形成。對現(xiàn)代飲食有很大影響的食品包括加工過的谷類食品，如餅干、面包房產(chǎn)品等，是飲食中AGEs攝入的主要來源。除飲食來源外，AGEs也可以在香煙中發(fā)現(xiàn)。烘烤后的煙草葉片已被認(rèn)為是促進(jìn)體內(nèi)AGEs增加的物質(zhì)的來源。Cerami等[17]發(fā)現(xiàn)，香煙中的甘油毒素被吸入肺泡，然后被輸送到血液或肺細(xì)胞，與其他糖基化產(chǎn)物相互作用，從而促進(jìn)AGEs的形成。

雖然外源性和內(nèi)源性AGEs被認(rèn)為是兩個不同的來源，但最近的觀察表明，它們可能協(xié)同作用，增加AGEs對健康的有害影響[18]，目前由于研究的局限性以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的測量方式，關(guān)于AGEs的研究仍需要繼續(xù)。

2AGEs與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性

由于神經(jīng)退行性疾病的流行情況日益增加，且因其強大的破壞性以及較低的治愈率，給當(dāng)前的醫(yī)療保健體系帶來越來越大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此目前關(guān)于AGEs與神經(jīng)退行性疾病的研究越來越多。Chen等[19]在小鼠模型中的實驗證據(jù)表明，乙醛酶I在P301L轉(zhuǎn)基因小鼠顳葉皮層錐體神經(jīng)元中過度表達(dá)，說明AGEs的前體物質(zhì)能接觸到神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，并有可能發(fā)揮潛在的毒害作用;此外，作為大腦氧化應(yīng)激的重要產(chǎn)物，AGEs的形成同時又會加重腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[20]。因此，AGEs在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展中起著重要的作用。

21AGEs與AD的關(guān)系

211AGEs與AD的相關(guān)性AD是老年人最常見的癡呆類型，其特征是智力整體進(jìn)行性衰退，影響記憶、思維、學(xué)習(xí)、定向、語言、理解和判斷，以及行為和日常活動的能力，根據(jù)“全球疾病負(fù)擔(dān)研究”的全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)，AD是1990—2013年全球壽命損失的前50位原因中增長最快的疾病之一[21]。這種疾病的主要病理特征包括腦中積累的蛋白質(zhì)沉積為β淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)[2223]，并顯示持續(xù)存在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的損傷和廣泛的炎癥[24]。

212AGEs在AD中的致病機制蛋白斑塊的形成與AGEs的受體晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）有關(guān)。AD患者大腦中的RAGE增加，并在調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白通過血腦屏障（BBB）的轉(zhuǎn)運方面發(fā)揮作用。特別是RAGE作為Aβ細(xì)胞的表面受體，促進(jìn)Aβ通過血腦屏障從血液到大腦的循環(huán)[25]，AGEs與RAGE的相互作用也通過NFκB激活促炎途徑。所以AGEs引起的神經(jīng)炎癥建立了一個惡性循環(huán)，過度調(diào)節(jié)RAGE可能會增加Aβ細(xì)胞通過BBB流入大腦，導(dǎo)致Aβ細(xì)胞在大腦的不斷積累[26]。此外，RAGE在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活中起著新的作用，這在AD發(fā)病機制中有一定的意義[27]。RAGE與Aβ細(xì)胞在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中相互作用，可引發(fā)一連串事件，導(dǎo)致持續(xù)產(chǎn)生毒性介質(zhì)，并最終加劇神經(jīng)炎癥導(dǎo)致神經(jīng)元的喪失[28]。

神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）通常也被認(rèn)為是AD的主要標(biāo)志。NFTs是過磷酸化微管相關(guān)τ蛋白的聚集體。值得注意的是，來自AD的τ蛋白在其微管蛋白結(jié)合位點上被糖化，而糖化τ能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。因此，AGEs參與了NFTs的形成和毒性[29]。有研究報告說，AGEs可能通過RAGE介導(dǎo)的GSK3的激活，誘導(dǎo)τ蛋白過度磷酸化，損害大鼠的突觸和記憶[30]。這些數(shù)據(jù)表明，AGEs除了在β淀粉樣蛋白的形成和聚集中的發(fā)揮作用外，還參與了NFTs的形成。

此外Perrone等[31]的研究提到一種新的RAGE介導(dǎo)AD信號傳遞，該信號可導(dǎo)致不同細(xì)胞類型硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）的表達(dá)，促進(jìn)炎癥。TXNIP與硫氧還蛋白（TRX）結(jié)合，抑制其抗氧化活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。TXNIP和RAGE在慢性激活時可能加重?fù)p傷和炎癥，而在瞬時表達(dá)時介導(dǎo)神經(jīng)元修復(fù)。因此，RAGETXNIP軸通過激活氧化應(yīng)激、炎癥、血管功能障礙和神經(jīng)變性的協(xié)同作用參與AD的進(jìn)展。因此，抑制RAGE和TXNIP的慢性激活可能有效地提供AD的神經(jīng)保護(hù)作用[3133]。同時，有研究表明，AGEs增加了Sirt 1和GRP 78的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的死亡途徑，并可以通過調(diào)節(jié)活性氧（ROS）來闡明AGEs在AD發(fā)病機制中的作用[34]。AGEs增加了ROS的產(chǎn)生，從而刺激了Sirt 1、GRP 78、淀粉樣前體蛋白（APP）處理和Aβ的下游通路。Aβ聚集和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成增強。這一轉(zhuǎn)變最終導(dǎo)致了細(xì)胞死亡途徑的上調(diào)，從而增強了神經(jīng)細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致AD的發(fā)展。

除以上幾種主要的機制外，Alam等[3536]還將人體腸道微生物群組成的不平衡與AD的致病性聯(lián)系起來。飲食AGEs不僅改變?nèi)祟愇⑸锶旱慕M成，它們也通過慢性抑制Sirt1和其他宿主防御直接影響AD發(fā)展。

22AGEs與帕金森?。≒D）的關(guān)系

221AGEs與PD的相關(guān)性PD是第二常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，約有15%的60歲以上老年人患有PD，主要癥狀包括震顫、肌肉僵硬和疼痛、運動受限、行走困難（步態(tài)紊亂）和平衡困難（姿勢不穩(wěn)定）[37]。PD以黑質(zhì)（SN）致密部神經(jīng)元細(xì)胞丟失為特征，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)包涵體（如Lewy小體和神經(jīng)黑色素）的積累被認(rèn)為是PD的病理標(biāo)志[38]。

222AGEs在PD中的致病機制路易小體主要含有神經(jīng)絲蛋白，包括αsyNucin（αsyn）。研究表明，在生理條件下，α系統(tǒng)表現(xiàn)出一種自然展開的構(gòu)象。然而，在病理情況下，它可以形成聚集體或寡聚體，被認(rèn)為是最具細(xì)胞毒性的形式。αsyn會受到一些翻譯后的修飾，例如氧化、磷酸化和糖基化，這些都可能促進(jìn)聚合過程[39]。αsyn是一種富含賴氨酸的蛋白質(zhì)，含有15個被認(rèn)為是糖化靶標(biāo)的殘基。在離體和神經(jīng)元中，糖化和糖基化的αsyn會影響到它的折疊、寡聚和DNA結(jié)合特性。與原核纖維相比，AGEs在體外誘導(dǎo)αsyn的聚集，在D核糖的存在下，αsyn迅速地被糖化，AGEs修飾的αsyn核蛋白形成較小的球狀聚集體，糖化αsyn通過與DNA直接相互作用，增加基因組的損傷，并增加糖基化副產(chǎn)物ROS的生成。導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激，并產(chǎn)生高的細(xì)胞毒性[4041]。

在體內(nèi)，組織化學(xué)分析顯示，PD患者額葉皮質(zhì)的AGEs和RAGE水平高于對照組[42]。AGEs和RAGE在質(zhì)膜上的相互作用會觸發(fā)包括神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、肺細(xì)胞和肌肉細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞的炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡的下游信號。且實驗證實在PD大鼠魚藤酮模型中，紋狀體RAGE/NFκB信號上調(diào)，與氧化應(yīng)激增強、炎癥介質(zhì)和凋亡介質(zhì)水平升高有關(guān)，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致運動損傷[43]。糖苷氧化和氧化應(yīng)激都是以路易小體形成為特征的疾病的重要致病因素，而AGEs交聯(lián)有助于蛋白質(zhì)沉積的形成，促進(jìn)αsyn的聚集和路易小體的形成，從而促進(jìn)PD的發(fā)病。

3目前降低AGEs的營養(yǎng)飲食相關(guān)干預(yù)措施

考慮到AGEs對人體的健康危害，近年來，全世界對抑制AGEs的研究越來越多。目前，能夠降低AGEs的營養(yǎng)飲食相關(guān)干預(yù)措施主要有攝入某些營養(yǎng)素、改變攝入的食品種類以及改變食物烹調(diào)方式。

31通過攝入某些營養(yǎng)素降低AGEs

一些合成化合物，如氨基胍，雖然對AGEs的形成具有抑制作用，包括抑制AGEs的形成，加速現(xiàn)有AGEs或AGEs交叉鏈的分解代謝，阻斷AGEs的生物反應(yīng)等[44]，但這種化合物在體內(nèi)有一些副作用。而許多植物化學(xué)物質(zhì)已經(jīng)被證明具有抑制AGEs生成的能力，且與合成化合物相比，具有更低的成本和更少的副作用。所以從藥用植物和食用植物中提取如多酚類化合物（酚酸、黃酮類化合物和二苯乙烯）等營養(yǎng)素，開發(fā)出具有抗糖基化活性的天然藥物是目前研究的熱點。目前的研究表明，抗氧化劑如黃酮類化合物對衰老的形成有抑制作用，并能預(yù)防糖尿病的某些并發(fā)癥[4546];一些AGEs抑制劑如維生素B1和一些天然多酚類化合物，直接清除活性羰基，在體內(nèi)外均有清除羰基物種的作用，對蛋白質(zhì)的糖基化能起到有效的抑制作用[47];一些抗菌蛋白，特別是乳鐵蛋白和溶菌酶，在細(xì)胞攝取或與蛋白質(zhì)交聯(lián)之前，與具有高親和力的AGEs結(jié)合[48]，溶菌酶還能加速AGEs的腎清除，抑制細(xì)胞內(nèi)AGEs介導(dǎo)的信號[49]。這兩種蛋白質(zhì)被認(rèn)為是可作為AGEs抑制劑添加到食品中的功能性成分。

32通過改變攝入的食物種類降低AGEs

通過用ELISA測量CML[16，50]，已經(jīng)創(chuàng)建了不同食品及其AGEs含量的大型數(shù)據(jù)庫。飲食年齡數(shù)據(jù)庫顯示，大量食用魚類、豆類、全谷類食品、低脂奶制品、水果和蔬菜（如地中海和亞洲菜系）的菜系比以固體脂肪、脂肪肉類、全脂乳制品和高加工食品為特征的飲食更有利于降低飲食AGEs。

33通過改變食物的烹飪方式降低AGEs

由于食品的制備和加工決定了飲食AGEs的形成，例如高溫和長時間烹飪會增加食物的AGEs;含水量對食物中的AGEs也有影響;高pH值會增加了AGEs的形成（最大pH值為10），因為在此條件下，蛋白質(zhì)的氨基以基本形式存在，糖以還原或開放鏈的形式存在，從而提高了它們的反應(yīng)性，所以降低膳食AGEs含量最簡單的方法就是減少烹飪時間、溫度、pH值及增加水分。因此，在干預(yù)研究中常用不同的烹飪方法[51]。同時，短暫的加熱時間、低溫、高濕度和/或接觸酸性溶液，都能有效地抑制食品中AGEs的產(chǎn)生[16]。飲食AGEs干預(yù)可以最大限度地減少AGEs通過胃腸道的吸收，降低循環(huán)AGEs的水平。同時，長期低AGEs飲食也可以減少體內(nèi)的AGEs池。

4結(jié)論

本文介紹了AGEs的來源，并以神經(jīng)退行性疾病的常見疾病為例介紹了AGEs與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性。我們對內(nèi)源性和外源性AGEs與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性的理解雖然有限，但關(guān)于AGEs的許多方面，如它們來源、形成、影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的機制作為人類疾病的潛在靶點，可以作為減緩及治療神經(jīng)退行性疾病的研究途徑。在目前對AGEs了解的基礎(chǔ)上，還需要更多的前瞻性研究來探究AGEs與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系，從多個角度如飲食營養(yǎng)等，探究更多減少AGEs、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法?！?/p>

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