維生素D在COPD患者呼吸道免疫系統(tǒng)中的作用研究

孫奎亮

255311淄博市周村區(qū)王村鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是 最常見的中老年人高發(fā)疾病，近十幾年來隨著環(huán)境污染的加重，其發(fā)生率越來越高。COPD是一種以進(jìn)行性肺通氣限制為特征的慢性疾病。伴隨著疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展，COPD患者發(fā)生病情惡化的次數(shù)變得越來越頻繁，主要是患者因受涼等原因引起的呼吸道細(xì)菌和病毒感染反復(fù)發(fā)作所導(dǎo)致。COPD患者因感染等原因?qū)е碌牟∏閻夯腔颊咦≡旱闹饕?，可使患者的生活質(zhì)量下降甚至死亡[1]。

COPD的病理生理學(xué)機(jī)制包括小氣道/呼吸道末梢疾病、小氣道/呼吸道末梢疾病的特征為小氣道增厚、纖維化以及形成肺氣腫，兩者都能夠使呼吸道通氣限制。COPD患者呼吸道通氣限制的發(fā)生是與呼吸道和肺實(shí)質(zhì)的異常炎癥反應(yīng)相聯(lián)系，炎癥反應(yīng)涉及先天性免疫反應(yīng)細(xì)胞，如中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，也包括結(jié)構(gòu)性細(xì)胞如呼吸道上皮細(xì)胞的激活。COPD患者伴有吸煙史者，煙霧可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)通路的激活，如核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路和p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶通路來誘導(dǎo)肺部的炎癥反應(yīng)[2]。吸入的煙霧可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激與炎癥細(xì)胞進(jìn)一步加劇了COPD患者的呼吸道炎癥。除了肺部的炎癥和氧化性應(yīng)激加強(qiáng)之外，COPD的宿主反應(yīng)對肺部具有有害性，損傷可潛在性導(dǎo)致下呼吸道細(xì)菌定植化的增加，反過來使COPD患者更容易出現(xiàn)病情急劇惡化[2]。

維生素D可通過結(jié)合維生素D受體發(fā)揮其生物學(xué)作用。在結(jié)合受體之后，與視黃醇類X受體結(jié)合形成一種異源性二聚體，并且這種維生素受體-視黃醇類X受體復(fù)合物可以在靶基因的啟動子區(qū)域結(jié)合特異的基因組序列維生素D反應(yīng)元件，在此基因的表達(dá)受到調(diào)節(jié)。除了這個眾所周知的基因信號肽之外，維生素D也能夠發(fā)揮非基因組作用通過與細(xì)胞外的信號通路相互作用。在腎臟中，1-羥化酶(CYP27B1)的表達(dá)和維生素D的生成受到鈣離子和磷以及其調(diào)節(jié)激素類包括甲狀旁腺激素的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。因此通過維生素D本身與細(xì)胞色素氧化酶CYP27B1的下調(diào)和細(xì)胞素氧化酶CYP24A1的上調(diào)形成負(fù)反饋循環(huán)過程，保持著鈣離子的動態(tài)平衡和骨骼的新陳代謝過程，并且可阻止維生素D的過量生成。CYP24A1為24-羥化酶，在維生素代謝中可催化第一步反應(yīng)[3]。

CYP27B1和維生素D受體的表達(dá)已經(jīng)在肺部的先天性免疫系統(tǒng)包括呼吸道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞中被確認(rèn)，因此維生素D能夠在肺部的某個部位轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的維生素D，并且以自分泌或旁分泌的方式起作用，來發(fā)揮它們的免疫調(diào)節(jié)功能。相比于腎臟CYP27B1的調(diào)節(jié)，在免疫細(xì)胞中CYP27B1的表達(dá)是通過免疫信號進(jìn)行控制的，例如在單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中，CYP27B1的表達(dá)通過干擾素-γ、脂多糖和Toll樣受體2/1配體進(jìn)行向上調(diào)節(jié)。在進(jìn)一步的比較中，在腎臟通過維生素D本身負(fù)反饋減少生成的維生素D，在免疫細(xì)胞中缺乏這種負(fù)反饋形式。在這個方面，CYP27B1的表達(dá)在免疫細(xì)胞中不會受到維生素D的抑制。

吸入性煙霧的顆粒被呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞所識別，可導(dǎo)致細(xì)胞信號通路的激活，包括NF-κB通路和p38MAPK通路。COPD患者中，在肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中的兩個通路活性得到加強(qiáng)。這些通路在COPD患者的炎癥反應(yīng)驅(qū)動過程中具有中樞作用，并且一旦激活可導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子還有炎癥趨化因子(白細(xì)胞介素-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1)分泌增加。作為對這些炎癥信號的反應(yīng)，中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞快速遷移到肺部且進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)[4]。維生素D的活性形式通過抑制NF-κB通路和p38MAPK激活被證明具有抗炎作用。在非活動狀態(tài)下，NF-κB通過與IkB相互作用在細(xì)胞質(zhì)中被隔離，細(xì)胞一旦被促炎性刺激激活，IkB被IkB激酶進(jìn)行磷酸化，導(dǎo)致IkB在蛋白酶體的作用下降解。隨后自由的NF-κB能夠轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而激活促炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)有文獻(xiàn)提出幾種機(jī)制來解釋維生素D如何能夠抵消NF-κB的活性。例如在體外研究中，維生素D抑制NF-κB復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，在幾種類型的細(xì)胞中包括巨噬細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞，均可以或者通過IkB表達(dá)的上調(diào)或者通過維生素D受體與IKK的直接相互作用來阻止IKK活性。同時維生素D也能夠抑制NF-κB與DNA的結(jié)合，并且以這種方式阻礙NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。另一種炎癥信號的中樞傳導(dǎo)作用器可導(dǎo)致幾種轉(zhuǎn)錄因子的激活，即為p38MAPK通路。在這個方面，在單核細(xì)胞中通過維生素D抑制p38MAPK活性，與MAPK磷酸化酶-1的誘導(dǎo)相聯(lián)系，MAPK磷酸化酶-1可以去磷酸化p38MAPK并且抑制它的后續(xù)激活，而且在前列腺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一個與此相似的機(jī)制，即為通過維生素D誘導(dǎo)MKP-5的形成從而抑制p38MAPK活性[5]。

維生素D信號對于主要炎癥通路的抑制作用可導(dǎo)致在巨噬細(xì)胞中的樹突狀細(xì)胞、中性白細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子和炎癥趨化因子的表達(dá)下降。因此維生素D信號能夠促進(jìn)COPD病變部位炎性細(xì)胞的流入，并且作為結(jié)果可緩解炎癥反應(yīng)。在急性肺損傷的動物模型中，已經(jīng)證明維生素D的口服應(yīng)用或氣管內(nèi)應(yīng)用可抑制脂多糖吸入后中性白細(xì)胞的聚集反應(yīng)。在小鼠中，在煙曲霉菌刺激之后，維生素D缺乏進(jìn)一步惡化/加劇在肺部的中性白細(xì)胞浸潤。在過敏性呼吸道疾病的模型中，中性白細(xì)胞流入在維生素D缺乏小鼠中增加。此外在VDR剔除小鼠模型肺部中性白細(xì)胞浸潤增加且伴隨NF-κB的活性增加和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平的增加以及中性白細(xì)胞趨化因子和角蛋白趨化因子在肺部水平的增加[6]。