克羅恩病：維持無炎癥期

欒方堃

摘 要：克羅恩病是一種慢性腸道炎癥性紊亂，在大多數(shù)情況下會周期性復(fù)發(fā)。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法。慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的一個研究團隊通過分析克羅恩病患者的腸上皮細胞，并將其與小鼠模型結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)了腸道干細胞的新陳代謝是由線粒體（一種胞內(nèi)能源站）促進的。本文對克羅恩病進行分析，以期為相關(guān)研究者提供參考。

關(guān)鍵詞：克羅恩病;干細胞;潘氏細胞

中圖分類號：R259 文獻標識碼：A

克羅恩病是一種罕見病。與其說是一種病，不如說是一種相伴一生的生活方式，有此自身紊亂的人士都有希望長時間無癥狀地進行生活?？肆_恩病是一種慢性腸道炎癥性紊亂，在大多數(shù)情況下會周期性復(fù)發(fā)。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法。一個研究小組已經(jīng)在微觀水平上發(fā)現(xiàn)了一種標記物，可以用來識別今后會高概率出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)的患者。有了這一預(yù)測，更可能在早期階段采取治療措施。腸道干細胞的新陳代謝是由線粒體（一種胞內(nèi)能源站）促進的。慢性炎癥過程抑制細胞的新陳代謝，并導(dǎo)致干細胞的功能喪失。在與亥姆霍茲慕尼黑研究中心和巴黎大學(xué)的合作中，慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的一個研究團隊通過分析克羅恩病患者的腸上皮細胞，并將其與小鼠模型結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系[1]。

1 干細胞與潘氏細胞（Paneth cell）的相互作用

干細胞對于組織的維持和再生是必不可少的。腸道內(nèi)的腸道干細胞與潘氏細胞混雜在一起。所謂的潘氏細胞，負責(zé)局部免疫防御，并創(chuàng)造一個干細胞可以生長的環(huán)境，因此被稱為干細胞微環(huán)境的守護者?？肆_恩病患者的潘氏細胞較少，而且功能受限。研究組研究了潘氏細胞改變的原因，并試圖確定在這種情況下干細胞代謝的重要性。除了小鼠研究外，研究人員還分析了克羅恩病患者的腸道活組織檢查，對干細胞微環(huán)境進行了仔細的特征化分析。6個月后，患者再次接受內(nèi)窺鏡腸道檢查，重點關(guān)注炎癥跡象。

2 通過觀察干細胞的表現(xiàn)來預(yù)測克羅恩病的復(fù)發(fā)

研究表明，在那些6個月后出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)癥狀的患者中，干細胞微環(huán)境的改變尤其普遍。

“這些干細胞微環(huán)境的變化是炎癥過程的早早期指標。因此，干細胞微環(huán)境的表現(xiàn)可以用來評估小腸原發(fā)病變部分切除后疾病復(fù)發(fā)的可能性，這為治療干預(yù)提供了一個合理的起點”TUM營養(yǎng)與免疫學(xué)教授Dirk Haller解釋說[1]。

3 恢復(fù)干細胞功能

在人類和小鼠模型中，潘氏細胞和干細胞的改變與線粒體功能的下降同時發(fā)生。了解線粒體呼吸作用降低會導(dǎo)致干細胞微環(huán)境改變后，研究人員使用了二氯乙酸（DCA），這是一種用于癌癥治療的物質(zhì)，可導(dǎo)致線粒體呼吸作用的增加。DCA誘導(dǎo)的細胞代謝的改變能夠恢復(fù)炎癥小鼠腸道干細胞的功能，腸道類器官實驗——一種體外培養(yǎng)的類似器官結(jié)構(gòu)的環(huán)境——證實了這一點。

4 延長克羅恩病無炎癥期的治療方法

“這些發(fā)現(xiàn)為延長克羅恩病的無炎癥緩解期提供了一種新的治療方法，”TUM維森生命科學(xué)學(xué)院的科學(xué)家、研究的共同作者Eva Rath說[2]。

未來研究的方向是進一步探討DCA在動物模型和患者中的作用。一種代謝干預(yù)治療對細胞的代謝進行針對性的改變，可以防止兩種維護腸道屏障的細胞——干細胞和潘氏細胞的功能喪失。此法可能利于預(yù)防后續(xù)炎癥的發(fā)生。

5 克羅恩病與新冠病毒：你需要知道的

新冠肺炎（COVID-19）是新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的疾病。病毒主要通過接觸感染者或受污染的物體表面?zhèn)鞑ァ？肆_恩病是一種炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease ，IBD），主要引起消化系統(tǒng)癥狀。這兩種情況無關(guān)，但克羅恩病患者應(yīng)注意COVID-19的某些因素。一個人的基礎(chǔ)健康情況可能在此人面臨感染COVID-19風(fēng)險中發(fā)揮影響。此外，一些治療方案，如免疫抑制劑，也可能增加如COVID-19在內(nèi)的傳染性疾病的風(fēng)險。患有克羅恩病的人應(yīng)該和他們的醫(yī)生溝通他們的治療方案，但是除非醫(yī)生建議，否則不應(yīng)該自行停用任何藥物?；加锌肆_恩病的人是否有更高的COVID-19風(fēng)險？患有克羅恩病的人應(yīng)該向醫(yī)生咨詢他們的藥物是否會增加COVID-19的風(fēng)險?？肆_恩病不會以同樣的方式影響每個人。一些患有這種疾病的人可能會出現(xiàn)輕微到中度的癥狀，而其他患者中，癥狀可能會相當(dāng)嚴重。目前，沒有嚴重炎癥、未接受免疫抑制劑、沒有營養(yǎng)不良的IBD患者與一般人群的患病風(fēng)險大致相同。發(fā)表在Journal of Crohn’s and Colitis上的一項研究證實了這一點。文章指出有證據(jù)表明，與普通人群相比，患有IBD的人群感染COVID-19的總體風(fēng)險沒有增加[2]。

然而，一些克羅恩病的療法可能會調(diào)節(jié)或抑制免疫系統(tǒng)，這可能會增加個人感染風(fēng)險。這些藥物

包括：

· 類固醇，如強的松，甲基強的松龍，氫化可的松

· 免疫調(diào)節(jié)劑，如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤

· JAK（Janus激酶）抑制劑藥物，如托法替尼

· 抗腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，THF）生物制劑，如英夫利昔單抗、戈利木單抗和阿達木單抗（譯者注：這些都是針對眾多自身免疫性或稱炎癥性罕見病的藥物）

· 其他生物制劑，如維多株單抗和尤特克單抗（這些是針對TNF之外靶點的克羅恩氏病藥物，為以上所有免疫介入不應(yīng)答的患者提供替代治療）

服用免疫抑制藥物的人可能有更高的感染及其引起嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。然而，服用這些藥物的人不應(yīng)該停止服用，除非在醫(yī)生的直接指導(dǎo)下。其他的治療方法，包括美沙拉嗪，并不會抑制免疫系統(tǒng)。The Lancet Gastroenterology & Hepatology 的一份研究指出，美沙拉嗪理應(yīng)不會增加感染的風(fēng)險，服用這種藥物的人應(yīng)該繼續(xù)用藥。然而，對于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的藥物，研究人員不建議醫(yī)生在病毒大流行期間開具新的處方或增加其劑量。

6 癥狀和并發(fā)癥

美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）指出，COVID-19的主要癥狀包括發(fā)燒、咳嗽和氣短。這些癥狀可能在感染后2-14天出現(xiàn)。COVID-19主要影響呼吸道和呼吸系統(tǒng)。它可能會引起其他類似于常見呼吸道感染的癥狀，如鼻塞或流鼻涕，以及全身疼痛和發(fā)冷。一些病例中，COVID-19患者會出現(xiàn)消化問題，如惡心、嘔吐或腹瀉。這些癥狀可能與IBD的跡象相似，可能會讓IBD患者覺得疾病發(fā)作了。其他跡象和癥狀可能有助于區(qū)分這兩者。COVID-19也可能出現(xiàn)更嚴重的并發(fā)癥。這些癥狀包括：呼吸困難;胸痛或胸部壓迫感;意識模糊;無法集中注意力;難以被他人喚醒;嘴唇和臉上失去顏色或出現(xiàn)淡藍色。

嚴重的反應(yīng)更可能發(fā)生在并發(fā)癥風(fēng)險較高的人群中，包括65歲以上的人群和其他健康狀況的人群，如：肺部疾病、中度至重度哮喘、心臟病、糖尿病、嚴重肥胖、慢性腎臟或肝臟疾病。此外，免疫系統(tǒng)較弱的人更容易受到感染。這些人包括吸煙的人，有免疫缺陷的人，或者正在接受癌癥治療的人。任何注意到自身出現(xiàn)嚴重癥狀的人都應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。

7 預(yù)防

有許多一般的預(yù)防方法適用于所有人，包括克羅恩病患者。一般的預(yù)防提示包括：規(guī)范洗手，用溫水和肥皂，并涂抹肥皂至少20秒;當(dāng)沒有肥皂時，使用含有至少60%酒精的洗手液;避免用未洗手的手觸摸嘴巴、眼睛或鼻子;避免與生病的人有任何親密接觸;實踐物理距離，以助于減少病毒的影響——這包括在公共場合互相保持至少2 m的距離;對經(jīng)常使用的物品表面進行消毒;打噴嚏時用紙巾捂住口鼻，打完噴嚏后立即把紙巾丟掉。此外，有任何疾病癥狀的人，甚至只是感冒或流感等普通疾病，都應(yīng)該呆在家里。

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology的研究也指出，檢測顯示COVID-19患者的糞便中存在活病毒RNA。因此，他們建議使用公廁要謹慎。CDC現(xiàn)在建議人們在公共場合使用布制面部防護，特別是當(dāng)場合中很難遵循其他物理距離措施時。在公共場合戴口罩有助于減緩SARS-CoV-2的傳播，但它不能代替其他措施，如身體接觸和規(guī)范洗手。服用特定克羅恩病藥物的人可能需要采取額外的預(yù)防措施。例如，服用免疫抑制劑的人士應(yīng)進一步降低感染的風(fēng)險，方法如下：盡可能呆在家里;儲備藥物、食物和其他物資，以備幾周之用;避免人群、公共區(qū)域、以及任何可能與他人有親密接觸的地方;重要的是，服用免疫抑制劑的人不應(yīng)該停止自行服藥，除非醫(yī)生做出明確的指示。突然停藥可能會導(dǎo)致癥狀發(fā)作，這可能會給免疫系統(tǒng)帶來額外的壓力。個人應(yīng)該咨詢醫(yī)生，并遵循他們的具體指示。

8 治療

目前沒有針對SARS-CoV-2病毒或COVID-19的疫苗或治療。因此，采取措施防止感染的蔓延非常重要。任何認為自己有COVID-19癥狀的人都應(yīng)該和他們的醫(yī)生談?wù)?。在家休養(yǎng)，有助于防止感染的傳播。雖然沒有直接的治療，但采取措施控制癥狀仍然很重要。重度病例中，氧氣療法可能有助于防止呼吸困難的人出現(xiàn)其他并發(fā)癥。在嚴重癥狀導(dǎo)致呼吸衰竭的情況下，患者可能需要呼吸機通氣來保持體內(nèi)足夠的氧氣。利用正在進行的臨床試驗，研究人員正在開發(fā)治療方法和疫苗。

9 何時尋求醫(yī)療救助

任何懷疑自己患有COVID-19的人應(yīng)該在就診前致電醫(yī)院，與醫(yī)院預(yù)約可以使醫(yī)院采取措施防止感染的蔓延。任何有嚴重癥狀的人，如氣短、胸痛或皮膚發(fā)青，應(yīng)立即就醫(yī)。

10 結(jié)語

在許多情況下，克羅恩病患者感染COVID-19的風(fēng)險并不比普通人群大。然而，患有嚴重炎癥、營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良風(fēng)險、或服用抑制免疫系統(tǒng)的藥物的人可能面臨更大的風(fēng)險?？偟膩碚f，對于克羅恩病患者來說，選擇健康的生活方式仍然很重要，比如均衡飲食，避免吸煙或吸入二手煙，定期鍛煉。至關(guān)重要的是，在調(diào)整或停止任何治療之前與醫(yī)生溝通。雖然許多病例相對輕微，患者可以在家中自行康復(fù)，但任何出現(xiàn)嚴重呼吸道癥狀的人都應(yīng)該尋求醫(yī)療救助。

參考文獻

[1] 朱夢佳，王淋，楊慧萍.中醫(yī)治療克羅恩病臨床研究進展[J].中醫(yī)研究，2019，33（1）：74-77.

[2] 朱光建.中醫(yī)藥治療克羅恩病研究新況[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（46）：112-113.