二十五味珊瑚丸在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的應(yīng)用及安全性研究概況

朱原　李連發(fā)　譚金長

【摘 要】 二十五味珊瑚丸屬經(jīng)典藏藥，適用于神志不清、身體麻木、頭暈頭痛、癲癇及各種神經(jīng)性疼痛，即藏醫(yī)所謂之“白脈病”，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的療效。但其成分復(fù)雜，含有大量的礦物藥，如鐵棒錘，朱砂是劇毒藥材，其毒性成分酯型生物堿和硫化汞，對肝腎具一定毒性，文章對其在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的應(yīng)用及安全研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 二十五味珊瑚丸;神經(jīng)內(nèi)科;安全性

【中圖分類號】R29 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）14-0064-03

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學(xué)家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀(jì)研制而成，方載于公元十九世紀(jì)藏醫(yī)藥學(xué)家迷旁·朗杰加措編著的《集藥利樂庫》中，該書詳細(xì)記載了本方的配伍及功能主治，沿用至今。方中含有珊瑚、朱砂、磁石、珍珠等礦物質(zhì)藥用于鎮(zhèn)心安神;麝香、菖蒲開竅醒腦;紅花、木香能行氣活血;葫蘆、腦石利水消腫;丁香、草烏散寒止痛，全方具有開竅、通絡(luò)、止痛之功，適用于神志不清，身體麻木，頭暈?zāi)肯?，血壓不調(diào)，頭痛，癲癇及各種神經(jīng)性疼痛，即藏醫(yī)所謂之“白脈病”，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的療效[1]。筆者通過中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫以“二十五味珊瑚丸”為關(guān)鍵字搜索近20年相關(guān)文獻(xiàn)，就二十五味珊瑚丸在神經(jīng)內(nèi)科疾病及其安全性進(jìn)行綜述。

1 二十五味珊瑚丸在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的應(yīng)用

1.1 腦血管疾病 王彥華[2]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸治療腦梗死有效率達(dá)90%以上，對腦梗死患者療效顯著，能明顯減輕患者癥狀。馬立華[3]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能改善血管源性輕度認(rèn)知障礙患者病情及預(yù)后，認(rèn)為二十五味珊瑚丸對血管性癡呆治療有效。晉美[4]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能使增加紅細(xì)胞的攜氧能力進(jìn)而改善血液流動性質(zhì)，有利于腦神經(jīng)功能的恢復(fù)，對腦出血恢復(fù)期患者具有較好的療效。王智森等[5]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸與二十五味珍珠丸合用對缺血性腦血管病后遺癥療效顯著。謝彬等[6]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸、如意珍寶丸、二十味沉香丸聯(lián)合用藥能夠顯著降低腦缺血大鼠腦梗塞面積、腦含水量及缺血腦組織中NO含量，提高血清SOD活性、減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量并使LDH活性降低。

1.2 癲癇 研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能開竅通絡(luò)，顯著改善神經(jīng)營養(yǎng)狀況，修復(fù)神經(jīng)病變[7]，對復(fù)雜部分性[8]、癲癇強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[9]、癥狀性癲癇[10]有良好治療作用，且治療期間和追蹤訪問均未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。黃小海等[11]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血清中IL-2和TNF-α水平，與卡馬西平聯(lián)用治療癲癇療效顯著，可明顯減少癲癇的發(fā)作次數(shù)，在癲癇的治療中具有一定療效;袁富玲等[12]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸合用左乙拉西坦不僅能夠提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進(jìn)而改善癲癇患者的免疫功能，且能有效降低sICAM-1、IL-6、CRP水平減輕癲癇患者的炎癥反應(yīng)，在癲癇患者的治療中具有較好的臨床療效。

1.3 頭痛 研究發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸在頑固性頭痛[13]、緊張性頭痛[14]、偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、原發(fā)性頭痛、中風(fēng)后頭痛均有一定的療效。邊麗麗[15]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合天麻素注射液能顯著降低全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平，治療重癥血管神經(jīng)性頭痛療效，能減少患者頭痛發(fā)作次數(shù)，減少頭痛持續(xù)時間，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。顧鴻[16]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合針灸治療能升高β-EP、NO和5-HT，降低ET水平、改善大腦血流速度，對偏頭痛臨床療效顯著。杜文兵等[17]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血漿中NO和NOS的含量，對小鼠外周及中樞疼痛均具有止痛作用。

1.4 其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病 胡賢達(dá)[18]認(rèn)為二十五味珊瑚丸作為一種成分復(fù)雜的藥物，具有較多的潛在靶點(diǎn)，其可能參與以絲裂原活化蛋白激酶、胰島素、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白為主的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，涉及炎癥、凋亡、β淀粉樣蛋白的表達(dá)及清除為主的生物學(xué)功能，在阿爾茨海默病的治療中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)[19]，二十五味珊瑚丸與針灸結(jié)合能提升神經(jīng)傳導(dǎo)速度，縮小末梢型感覺障礙范圍，能明顯減輕疼痛程度，在周圍神經(jīng)病變中具有較好療效。焦艷等[20]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚膠囊在中能提高繼發(fā)性脊髓損傷大鼠的腺苷水平的作用，增加神經(jīng)細(xì)胞的自我修復(fù)能力;研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能抑制D-半乳糖衰老模型大鼠的海馬錐體細(xì)胞的衰老變性及星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP[21]及特異性烯醇化酶[22]的表達(dá);在抗衰老上具有一定作用。

2 二十五味珊瑚丸的安全性研究

二十五味珊瑚丸在多種神經(jīng)內(nèi)科疾病的治療中療效確切，但其中含有大量的礦物藥，而鐵棒錘、朱砂是劇毒藥材，其毒性成分酯型生物堿和硫化汞。劉鳳玲等[23]通過以二十五味珊瑚丸 14.9 g/kg/次，24 h內(nèi)重復(fù)3次給大鼠灌胃（相當(dāng)于臨床用藥量的 2000多倍）后連續(xù)觀察大小鼠一般及體質(zhì)發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸無明顯急性毒性反應(yīng)，而其分別以低劑量、中劑量、高劑量（即：0.4167 g/kg、0.8334 g/kg 和 1.6668 g/kg ，分別相當(dāng)于二十五珊瑚丸臨床用量的 25倍、50倍，100倍）劑量連續(xù)灌胃30 d觀察二十五味珊瑚丸對大鼠的亞急性毒性，發(fā)現(xiàn)中劑量及高劑量可使大鼠ALT、BUN 顯著升高，在肝、腎、肺病理切片可觀察到二十五味珊瑚丸對其的毒性損害。其研究認(rèn)為二十五味珊瑚丸毒性損害具有一定的劑量依賴性，主要毒性靶器官為肝、腎、肺，表明二十五味珊瑚丸不宜長期大量服用。李敏等[24]通過低劑量、中劑量、高劑量（即：0.3333 g/kg、0.667 g/kg 和 1.333 g/kg）二十五味珊瑚丸灌喂大鼠進(jìn)行長達(dá)三個月長期毒性實(shí)驗(yàn)后剖殺動物，取其樣品分析銅， 汞， 鉛在組織器官可能的蓄積分布情況，發(fā)現(xiàn)汞在腎臟和肝臟可能有一定蓄積性，鉛在心臟可能有一定蓄積性，動物實(shí)驗(yàn)提示其具有一定的肝腎毒性，以上兩個動物實(shí)驗(yàn)均表明二十五味珊瑚丸不宜大量長期應(yīng)用。廖一諾[25]通過研磨、溶解、超聲粉碎、離心等過程得到二十五味珊瑚丸丸納米顆粒并研究其對SH-SY5Y細(xì)胞及大鼠的影響發(fā)現(xiàn)納米顆粒通過其小尺寸效應(yīng)通過生物膜，透過血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞，直接沉積于海馬神經(jīng)元、肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)改變，同時其可使大鼠中樞興奮性增高，并導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)元受損，表明二十五味珊瑚丸對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

3 小結(jié)

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學(xué)家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀(jì)研制而成，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的療效。大量研究證明其在腦梗死、頭痛、癲癇、周圍神經(jīng)病變、阿爾茨海默病、脊髓損傷、延緩衰老中具有較好的作用，其機(jī)制可能與抗氧化、改善免疫功能、抗炎、影響信號通路等有關(guān)?，F(xiàn)有動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究均表明，其存在一定的心肝腎腦毒性，但其急性毒理及動物實(shí)驗(yàn)臨床用藥量相對于正常人用量相差較大，基本為常人用量的幾十倍以上，尚未見其臨床應(yīng)用常規(guī)劑量對心肝腎功能的損害報道。因臨床常用劑量服用時間研究其對心肝腎功能的影響不明確，后期的研究可以在驗(yàn)證其安全性基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討其的作用機(jī)制。此外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的信號通路的研究越來越多，而PI3K/AKT，MAPK等信號通路能影響細(xì)胞增殖、抗衰老、細(xì)胞氧化進(jìn)程，探討二十五味珊瑚丸對PI3K/AKT，MAPK等信號通絡(luò)的影響也值得研究者關(guān)注。

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（收稿日期：2020-03-24 編輯：程鵬飛）

基金項(xiàng)目：2017年江西省衛(wèi)生計生委中醫(yī)藥科研計劃課題（2017A203）。

作者簡介：朱原（1990-），男，漢族，碩士，醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合心腦病。E-mail：zhuyuan0719@qq.com

通信作者：譚金長（1974-），男，漢族，本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樯窠?jīng)病學(xué)。E-email：13870769406@qq.com