32例參附注射液藥品不良反應分析

李德蘭　潘興　楊梅君

【摘 要】 目的：探討參附注射液所致不良反應的特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索中文醫(yī)藥學期刊和我院上報的藥品不良反應，篩選出參附注射液新的及嚴重的不良反應病例，統(tǒng)計有關資料并進行分析。結果：共收集到參附注射液致新的和嚴重的不良反應病例32例。其中，61歲以上者有16例;原患疾病主要為心血管系統(tǒng)疾?。?0例）;28例為靜脈滴注給藥;發(fā)生時間大多在30min以內，共24例;主要累及器官/系統(tǒng)為神經(jīng)系統(tǒng);無死亡病例，19例在處理后30min內緩解。結論：參附注射液致新的和嚴重的不良反應在臨床使用過程中應引起醫(yī)護人員注意。

【關鍵詞】 參附注射液;藥品不良反應;分析

【中圖分類號】R969.3 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）8-0104-04

Analysis of 32 Cases of Adverse Drug Reactions Caused by Shenfu Injection

LI Delan1 PAN Xing2 YANG Meijun1

1.Dept.of Pharmacy，The Peoples Hospital of Lincang，Lincang 677000，China;

2.Dept.of Clinical Pharmacy，The Peoples Hospital of Lincang，Lincang 677000，China

Abstract：Objective To investigate the characteristics of Adverse Drug Reactions （ADR） induced by Shenfu iniection，and to provide reference for rational drug use in the clinic.Methods Retrieved from Chinese medical iournals periodicals and the ADR reportedby clinicaldepartments of our hospital，screened for new and serious ADR of Shenfu injection，statistics related information and analyzed.Results A total of 32 cases of new and serious ADR induced by Shenfu injection were collected.Among them，16 cases were over 61 years old; the original disease was mainly cardiovascular disease （10 cases）;28 cases were administered by intravenous drip; the occurrence time was mostly within 30 minutes（24 cases）;mainlyinvolving the organ/system was the nervous system;there were no deaths，and 19 patients were relieved within 30 minutes after treatment.Conclusion New and serious ADR caused by Shenfu injection should attract the attention of medical staff in the clinic.

Key words：Shenfu iniection; Adverse Drug Reactions （ADR）; Analysis

2018年10月中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會和中國研究型醫(yī)院學會休克與膿毒癥專業(yè)委員會發(fā)布了《參附注射液急重癥臨床應用專家共識》[1]，共識中指出參附注射液具有改善體循環(huán)、改善微循環(huán)、保護臟器細胞、增強細胞免疫等作用機制，使其在心力衰竭、心源性休克、膿毒性休克、心搏驟停綜合征、急性心肌梗死合并PCI術后、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等方面有較廣泛的臨床應用。文章分析參附注射液致新的和嚴重的藥品不良反應，供臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究對中國知網(wǎng)、維普、萬方3個中文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫開始的可檢索日期到2019年4月30日。為確保檢索的全面性，以“參附注射液”、“致”、“引起”、“誘發(fā)”、“不良反應”、“過敏反應” 等為篇名或關鍵詞進行檢索。

1.2 納入標準 ①根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[2]，評價為新的嚴重的藥品不良反應。②一般信息齊全的個案或系列報告。③按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》[3]進行關聯(lián)性評價，關聯(lián)性為“可能及以上”的病例。④我院2012年1月1日至2019年4月30日上報國家藥品不良反應監(jiān)測中心并被評價為新的或嚴重的不良反應。

1.3 排除標準 排除患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物劑量、發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等信息有兩項以上（含兩項）記錄不全的病例及涉嫌重復報道的病例和綜述。

1.4 數(shù)據(jù)整理 使用EXCEL 2010將病例中患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、不良反應發(fā)生時間、用法用量、累及系統(tǒng)/器官、不良反應的處理及轉歸等信息進行統(tǒng)計整理。

2 結果

2.1 性別及年齡分布 經(jīng)整理，共16篇文獻23例個案符合要求，我院2012年1月1日至2019年4月30日共上報28例參附注射液不良反應，其中有9例被國家不良反應監(jiān)測中心評價為新的或嚴重的不良反應。在32例新的及嚴重不良反應中，6例嚴重不良反應，26例新的不良反應。其年齡及性別分布見表1。

2.2 原患疾病及過敏史 32例患者原患疾病主要為心血管系統(tǒng)疾?。?0例），其次為骨關節(jié)系統(tǒng)（4例），消化系統(tǒng)（3例）、呼吸系統(tǒng)（3例）和婦產(chǎn)系統(tǒng)疾?。?例），神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、風濕免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病各2例，腎臟系統(tǒng)疾病1例。其中18例未提及過敏史（3例嚴重），11例無明確藥物過敏史（1例嚴重），1例對青霉素，鏈霉素過敏（嚴重），1例對青霉素過敏（嚴重），1例對炎琥寧、磺胺、頭孢類及復方氨林巴比妥藥物過敏。

2.3 用法用量及溶媒 32例患者中，有3例用法用量及溶媒不詳，剩余29例中，1例先靜推20 mL（5%葡萄糖注射液20 mL稀釋），后靜滴80 mL（5%葡萄糖注射液500 mL稀釋），其余均為靜脈滴注給藥;用量為20～100 mL;溶媒使用5%葡萄糖注射液（24例）和0.9%氯化鈉注射液（3例），未使用溶媒直接靜脈滴注2例。用法用量及溶媒使用詳見表2。

2.4 不良反應發(fā)生時間 參附注射液致新的和嚴重不良反應發(fā)生時間多在30min以內，共24例（占75%），其中嚴重5例;1～3 d內發(fā)生的有7例（精神癥狀和R-R延長）;7～10 d內發(fā)生的1例（嚴重肝損害）。

2.5 不良反應累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 參附注射液致新的和嚴重的不良反應主要累及系統(tǒng)/器官為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及全身性損害等，主要臨床表現(xiàn)有胸悶、多語、煩躁、易激動、失眠、嘔吐等。累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)詳見表3。

2.6 不良反應處理及轉歸經(jīng)積極處理 本次分析病例均無死亡病例，19例在處理后30 min內緩解（3例嚴重），4例在8 h內緩解（2例嚴重），8例在1～3天內緩解，1例嚴重肝損害在停藥40天后恢復。

3 討論

參附注射液是由紅參、附片經(jīng)工藝提取后制成的淡黃色或淡黃棕色的澄明液體[1]， 人參皂苷、生物堿、糖類、無機鹽和氨基酸占其主要成分的95.83%[4]。其中人參皂苷的主要成分為人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rc，總含量為600～900 μg/mL;生物堿中苯甲酰新烏頭堿、附子靈等含量較高，總含量為2～12 μg/mL [1]。其藥品說明書不良反應提示偶有心動過速、過敏反應、皮疹、頭暈頭痛、呃逆、震顫、呼吸困難、惡心、視覺異常、肝功能異常、尿潴留等[5]。隨著參附注射液用量的增多，臨床發(fā)生了較多新的不良反應，也有過敏性休克等嚴重不良反應的報道。因此，醫(yī)護人員在臨床使用過程中應引起重視。

3.1 不良反應發(fā)生機制

3.1.1 過敏反應 中藥注射劑發(fā)生過敏反應主要與致敏成分有關，同時與患者自身的免疫狀態(tài)也有關系[6]。中藥注射劑處方組方復雜，未能完全去除的大分子雜質在遇到電解質時會引起變性反應，容易引起輸液反應。制劑中的添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等都可能成為過敏原，從而誘發(fā)不同類型的變態(tài)反應[7]。目前中藥注射劑的輔料中研究最為充分的致敏物質是聚山梨酯-80，參附注射液中含有該輔料可能是其發(fā)生過敏反應的重要影響因素[6]。同時含有苷類、生物堿類的注射劑因藥值過低而發(fā)生渾濁也是引起過敏反應的原因[8]。白洋等[9]人對734例參附注射液疑似過敏反應的影響因素進行分析，發(fā)現(xiàn)參附注射液單次給藥劑量越大，不合理聯(lián)合用藥越多，發(fā)生過敏反應的可能性越大。

3.1.2 神經(jīng)系統(tǒng) 參附注射液的主要成分中，人參對神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，可破壞其神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮過程，出現(xiàn)興奮超常現(xiàn)象，如失眠、煩躁不安;附片對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有先興奮后麻痹作用，可致煩躁和神志模糊，兩者的聯(lián)合作用可能是參附注射液引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的原因[10]。

3.1.3 心血管系統(tǒng)

附片中的主要成分烏頭堿對心臟有特殊的親和力，首先烏頭堿會直接損害心肌，引起能量代謝障礙，影響細胞膜對離子的轉運，使相鄰心肌間電活動失去同步性，易形成折返激動，從而引起嚴重心律失常[11];其次烏頭堿會強烈刺激迷走神經(jīng)，使得節(jié)后纖維釋放大量乙酰膽堿，竇房結的自律性和傳導性降低，絕對不應期和相對不應期延長，心肌內異位節(jié)律點興奮性增強，引起各種心律失常。同時，人參皂苷具有強心升壓作用，烏頭堿也會引起血壓的明顯升高，但參附注射液由于能增加冠脈血流，降低血黏度，減少血小板聚集，降低冠脈、腦和外周血管阻力，又有降壓作用。患者出現(xiàn)血壓異?？赡芘c此有關[12]。

3.1.4 呼吸系統(tǒng) 烏頭堿作用于神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)后，通過興奮迷走神經(jīng)中樞，使迷走神經(jīng)張力增高，支氣管痙攣，誘發(fā)呼吸道癥狀[13]。

3.1.5 消化系統(tǒng)及其他消化系統(tǒng) 不良反應的發(fā)生考慮與烏頭堿中毒有關[14]，烏頭堿中毒在消化系統(tǒng)的表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。參附注射液導致肝功能嚴重損害的機制目前尚不清楚，相關文獻及說明書也無描述，在伴心力衰竭時要特別謹慎[15]。其引起的雙下肢疼痛伴震顫的機制也不明確，可能也與烏頭堿的毒性有關[16]。

3.2 合理用藥 建議鑒于參附注射液已發(fā)生的新的及嚴重的藥品不良反應，建議臨床在應用時應注意以下幾個方面：①嚴格按適應癥辯證給藥，嚴禁無適應癥用藥;②用藥前詳細詢問過敏史，過敏體質者應慎用或嚴密監(jiān)護下使用;③臨床應用時，稀釋后放置時間不宜超過4 h，稀釋后及使用前應對光檢查，如出現(xiàn)渾濁或沉淀等不得使用。滴速不宜過快，兒童及老年患者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜。輸注前后，用適量稀釋液對輸液管進行沖洗，避免輸液前后的兩種藥物在管道內混合。一般連續(xù)使用不宜超過20 d;④靜滴初始30 min內應加強監(jiān)護;⑤臨床科室應配備搶救用藥，如腎上腺素、多巴胺、地塞米松、異丙嗪等，保證在發(fā)生嚴重不良反應時能立即搶救。

參考文獻

[1]中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會，中國研究型醫(yī)院學會休克與膿毒癥專業(yè)委員會.參附注射液急重癥臨床應用專家共識[J].臨床急診雜志，2018，19（10）： 651-657.

[2]原衛(wèi)生部.藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法[EB/OL].（2011-05-04） [2019-05-24].http：//www.nhc.gov.cn/xxgk/pages/viewdocument.jsp dispatchDate=&staticUrl=/zwgkzt/wsbysj/201105/51770.shtml.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊[EB/OL].（2012-11） [2019-05-24].http：//www.cdr-adr.org.cn/xzzx/hyzl/hyzl2013nd/201304/ t20130426_5436.html.

[4]YANG H，LIU L，GAO W，et al.Direct and comprehensive analysis of ginsenosides and diterpene alkaloids in Shen fu injection by combinatory liquid chromatographymass spectrometric techniques[J].J Pharm Biom Analysis，2014（92）： 13-21.

[5]參附注射液藥品說明書（2013年版）.雅安三九藥業(yè)有限公司.

[6]王志飛，趙維，張寅，等.基于大型前瞻性安全性監(jiān)測的參附注射液不良反應影響因素分析[J].中國中藥雜志，2015，40（24）：4746-4751.

[7]鄭東海.靜脈滴注參附注射液致過敏性皮疹1例[J].中國藥師，2012，15（10）：1472.

[8]李紅艷，孟祥鳳.參附注射液致過敏反應1例[J].中國誤診學雜志，2010，10（10）： 2288.

[9]白洋，楊薇，劉峘，等.734例參附注射液疑似過敏反應影響因素分析[J].中成藥，2016，38（3）：505-510.

[10]王雪仙，徐榮貴，吳曉萍.參附注射液致精神癥狀的觀察及護理[J].浙江醫(yī)學，2013（12）： 1223-1224.

[11]李松楊.參附注射液引起頻發(fā)房性早搏[J].藥物不良反應雜志，2009，l1（4）：277-278.

[12]吳朝霞，付世龍.參附注射液致不良反應130例文獻分析[J].中國藥房，2014（16）： 1496- 1498.

[13]馮圣嬌，宋斌，廖金平.參附注射液致哮喘急性發(fā)作一例[J].實用藥物與臨床，2014（2）： 258.

[14]程斌.參附注射液致不良反應1例[J]，中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29（13）：1151.

[15]孫曉燕，馬群華.參附注射液致肝功能異常1例[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（4）：105.

[16]韓丹陽，李蕊白，趙勇.參附注射液靜脈滴注致雙下肢疼痛伴震顫一例[J].中西醫(yī)結合心血管病雜志（電子版），2016，4（12）：115.

（收稿日期：2020-03-10 編輯：程鵬飛）

作者簡介：李德蘭（1966-），女，彝族，本科，副主任藥師，研究方向為藥品管理。E-mail：1299096610@qq.con