絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的臨床評(píng)估

師贊，薛雪，石盼盼，賀永艷，王曉林，呂淑蘭

絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度通常為2～3 mm，當(dāng)≥5 mm時(shí)為子宮內(nèi)膜增厚，尤其當(dāng)伴有不規(guī)則陰道出血等癥狀時(shí)，往往是子宮內(nèi)膜癌的典型臨床表現(xiàn)，應(yīng)積極進(jìn)行相關(guān)檢查明確有無(wú)子宮內(nèi)膜惡性病變。但對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚婦女，若按該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理，極易導(dǎo)致過(guò)度診治，因此本文針對(duì)這類(lèi)人群進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的子宮內(nèi)膜厚度閾值及評(píng)估進(jìn)行綜述。

1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜的評(píng)估方法

1.1 經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）TVUS是評(píng)估子宮內(nèi)膜的首選工具，操作簡(jiǎn)便，可初步判斷內(nèi)膜狀況。對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性，TVUS的診斷效能不佳，無(wú)證據(jù)支持其對(duì)于該人群的必要性[1]。一項(xiàng)研究納入2 358例絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性，276例子宮內(nèi)膜≥4 mm，陽(yáng)性率為11.7%，其中僅8例（2.9%）確診子宮內(nèi)膜癌[2]。一篇納入32項(xiàng)研究共11 100例絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性的Meta分析結(jié)果顯示，TVUS對(duì)子宮內(nèi)膜癌和癌前病變的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為 0～20%，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為 98%～100%[1]。TVUS對(duì)絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但由于該人群患子宮內(nèi)膜癌和不典型增生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)極低，導(dǎo)致TVUS的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值意義有限。

子宮內(nèi)膜息肉是絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，TVUS對(duì)息肉的診斷效能差。單用TVUS診斷子宮內(nèi)膜息肉與宮腔鏡（hysteroscope，HS）診斷的一致率低于35%[3]。絕經(jīng)后伴有臨床癥狀是子宮內(nèi)膜息肉惡變的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)研究對(duì)1 011例有子宮內(nèi)膜息肉女性進(jìn)行評(píng)估，絕經(jīng)后伴陰道出血者非典型增生和癌變發(fā)生率為3.8%，絕經(jīng)后無(wú)癥狀者為1.9%[4]。

目前尚無(wú)有力證據(jù)支持絕經(jīng)后無(wú)癥狀人群進(jìn)行TVUS可降低子宮內(nèi)膜癌的死亡率，并不建議TVUS應(yīng)用于該人群的子宮內(nèi)膜癌篩查[5]。

1.2 宮腔聲學(xué)造影（sonohysterography） 宮腔聲學(xué)造影是指利用超聲引導(dǎo)，經(jīng)子宮頸注入造影劑進(jìn)行宮腔檢查。臨床常用生理鹽水介導(dǎo)宮腔聲學(xué)造影（saline infusion sonohysterography，SIS），其在 TVUS的基礎(chǔ)上勾勒出宮腔結(jié)構(gòu)及病灶輪廓，更清晰地反映宮腔狀態(tài)。SIS操作簡(jiǎn)單，其爭(zhēng)議在于增加惡性腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

SIS相較于TVUS在內(nèi)膜病變的診斷上更有優(yōu)勢(shì)。2016年Jokubkiene等[6]開(kāi)展了將SIS應(yīng)用于評(píng)估TVUS提示子宮內(nèi)膜增厚的絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性的臨床研究，采用TVUS初篩絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性510例，其中62例提示子宮內(nèi)膜增厚（＞5 mm），49例進(jìn)行SIS，32%（16/49）未檢出病灶，提示SIS能夠明顯降低TVUS的假陽(yáng)性率。

1.3 子宮內(nèi)膜組織病理學(xué) 組織病理是子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，子宮內(nèi)膜取樣最常見(jiàn)的臨床指征是異常子宮出血，但異常子宮出血有多種原因，其中明確有無(wú)子宮內(nèi)膜惡性病變尤為重要[7]。針對(duì)絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性進(jìn)行組織學(xué)取樣的方法包括盲法內(nèi)膜取樣 [如分段診刮術(shù)（dilatation and curettage，D&C）、子宮內(nèi)膜活檢（endometrial biopsy，EB）]和可視下內(nèi)膜組織取樣（如 HS等）。

D&C這一有創(chuàng)操作因帶給患者的疼痛不易被接受，由于術(shù)前難以了解宮腔形態(tài)、內(nèi)膜病變范圍及程度，更無(wú)法進(jìn)行病變的定位，漏診率高，對(duì)于子宮內(nèi)膜病變的診斷價(jià)值有限。絕經(jīng)后女性激素水平下降，子宮萎縮，肌層菲薄，操作中稍不謹(jǐn)慎即可能發(fā)生子宮穿孔甚至腹腔內(nèi)臟器穿孔，造成嚴(yán)重的并發(fā)癥。與D&C相比，EB具有微創(chuàng)、簡(jiǎn)便、疼痛輕微、子宮穿孔發(fā)生率較低等優(yōu)勢(shì)，有取代D&C的趨勢(shì)，但EB無(wú)法檢測(cè)到息肉、肌瘤等情況[8]，且對(duì)局灶性病變的診斷有局限性。EB以Pipelle取樣器的應(yīng)用最為廣泛。有研究表明，Pipelle的標(biāo)本滿意度為73.9%～100%，診斷子宮內(nèi)膜病變的病理學(xué)準(zhǔn)確性為62.0%～96.9%[9]。

HS可確定病灶位置、范圍，直視下定位取樣，使HS的準(zhǔn)確性明顯高于盲法取樣。HS診斷子宮內(nèi)膜病變的診斷效能和準(zhǔn)確性均較高。一項(xiàng)研究納入295例子宮內(nèi)膜厚度＞5 mm的絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性，HS對(duì)正常子宮內(nèi)膜的敏感度、特異度、PPV和NPV分別為100%、98.6%、95.2%、100%；對(duì)子宮內(nèi)膜癌的敏感度、特異度、PPV和NPV分別為100%、99%、75%、100%[10]。HS與組織病理學(xué)具有高度一致性，可以準(zhǔn)確診斷良性病變，并對(duì)可疑病變進(jìn)行活檢，對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚是有效的檢查方法[11]。作為有創(chuàng)手術(shù)，HS并發(fā)癥多發(fā)生于宮頸擴(kuò)張或腔鏡進(jìn)入宮腔時(shí)，子宮穿孔、腸損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥在絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群的發(fā)生率約為0.95%～13.6%，與診斷子宮內(nèi)膜惡變相當(dāng)，術(shù)前須評(píng)估收益風(fēng)險(xiǎn)比[6]。

1.4 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查（endometrial cytology test，ECT） ECT是一種新型的子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查方法，取材極微創(chuàng)，使用采集器收集宮腔內(nèi)脫落細(xì)胞，結(jié)合液基薄層制片技術(shù)，最終進(jìn)行細(xì)胞病理診斷。ECT易于操作、出血量少、幾乎無(wú)痛[12]。日本已將ECT用于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌篩查寫(xiě)入《健康保健法》，其可早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌并有效延長(zhǎng)生存期[13]。我國(guó)學(xué)者楊曦等[14]的研究也支持將ECT應(yīng)用于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性。目前國(guó)內(nèi)外的子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集主要依靠吸引細(xì)胞病理學(xué)和刷細(xì)胞病理學(xué)兩類(lèi)方法。吸引細(xì)胞病理學(xué)以負(fù)壓吸引術(shù)為代表，如Vabra吸引管，與Pipelle取樣器相比，其費(fèi)用更高、疼痛感更強(qiáng)烈、標(biāo)本滿意度稍差[11]。刷細(xì)胞病理學(xué)以Tao Brush和凈優(yōu)SAP-1子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器為代表。Tao Brush使用時(shí)不適感較輕微，無(wú)需麻醉，可在門(mén)診進(jìn)行，接受度高。Del Priore等[15]研究表明，與最終的病理學(xué)診斷相比，Tao Brush的敏感度為95.5%，Pipelle的敏感度為86%。Tao Brush是最有前景的內(nèi)膜取樣裝置，但其成本高，取樣失敗的風(fēng)險(xiǎn)也較高（未生育女性為20%，已生育女性為8%）[11]。有研究認(rèn)為，SAP-1子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器是子宮內(nèi)膜病變篩查的可靠方法，但缺乏足夠的臨床試驗(yàn)支持其可行性[11]。2020年美國(guó)Yuan等[16]的一項(xiàng)回顧性研究中，有63名40歲以下女性通過(guò)宮頸巴氏涂片發(fā)現(xiàn)非典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞，其中52名女性進(jìn)行EB，最終發(fā)現(xiàn)5例非典型增生、4例子宮內(nèi)膜樣腺癌。

ECT可作為絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群組織病理學(xué)診斷的初篩，減少組織取樣的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)，但大規(guī)模開(kāi)展ECT仍需數(shù)據(jù)的支持。目前ECT的多數(shù)研究來(lái)自國(guó)外，我國(guó)制片、讀片等程序仍未完全成熟，但這無(wú)疑提供了一個(gè)更好的篩查思路。

2 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理類(lèi)型

一篇納入32項(xiàng)研究的Meta分析顯示，11 100名絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性的平均內(nèi)膜厚度為2.9 mm，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為0.62%，子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生率為0.59%[1]。絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理診斷多為良性病變，以子宮內(nèi)膜息肉最為常見(jiàn)，相關(guān)研究見(jiàn)表1。

表1 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理分類(lèi)

3 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的病理內(nèi)膜厚度閾值

對(duì)絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性進(jìn)行臨床干預(yù)的子宮內(nèi)膜厚度閾值并不統(tǒng)一，現(xiàn)有研究報(bào)道的范圍為4～15 mm。有研究報(bào)道絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性內(nèi)膜厚度為15 mm時(shí)與有癥狀子宮內(nèi)膜為4 mm的內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[24]。Franconeri等[25]的研究表明絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm是子宮內(nèi)膜癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Li等[26]的研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度為12 mm時(shí)具有最佳的子宮內(nèi)膜惡性病變預(yù)測(cè)能力。Hefler等[27]包含900例的前瞻性研究建議將內(nèi)膜厚度閾值確定為10～12 mm，以區(qū)分“正常組織”和“病變組織”。Louie等[28]研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度≥14 mm時(shí)子宮內(nèi)膜不典型增生風(fēng)險(xiǎn)增加，≥15 mm時(shí)子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)?shù)陀诖碎撝禃r(shí)，子宮內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管子宮內(nèi)膜厚度＜15 mm時(shí)子宮內(nèi)膜惡變的總體風(fēng)險(xiǎn)較低，在11～15 mm之間仍可觀察到隨厚度增加內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，見(jiàn)表2。

表2 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)[28]

4 結(jié)語(yǔ)

隨著人們健康意識(shí)的增強(qiáng)和超聲技術(shù)的改進(jìn)，越來(lái)越多的絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性被發(fā)現(xiàn)，但如何評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)減少過(guò)度診斷和治療以及合適的子宮內(nèi)膜厚度的閾值等問(wèn)題仍然存在很大爭(zhēng)議。TVUS是經(jīng)典的子宮內(nèi)膜評(píng)估方式，但是隨著檢查手段的發(fā)展，越來(lái)越多的新型檢查方法能夠有效彌補(bǔ)它的不足。對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性，TVUS所測(cè)的內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜惡性病變相關(guān)的證據(jù)不足，內(nèi)膜厚度也并不能作為進(jìn)一步侵入性子宮內(nèi)膜病理檢查的依據(jù)。而SIS能夠更加清晰的顯示子宮內(nèi)膜的狀態(tài)，很好地彌補(bǔ)了TVUS的不足，但相對(duì)于TVUS，其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)仍稍有增加。對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性，TVUS發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)異常病變時(shí)才考慮進(jìn)一步行SIS，能有效減少有創(chuàng)檢查，同時(shí)可節(jié)省醫(yī)療資源。子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)檢查是子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是作為低危人群的篩查手段，其增加患者的痛苦且浪費(fèi)醫(yī)療資源，相較之下ECT因便捷、經(jīng)濟(jì)、快速等優(yōu)點(diǎn)，似乎是更有前景的篩查子宮內(nèi)膜病變的病理診斷方法。

現(xiàn)有研究表明，子宮內(nèi)膜厚度≥14～15 mm時(shí)才需要進(jìn)一步進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查，然而已明確的是內(nèi)膜厚度≥11 mm時(shí)子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)即增加，因此強(qiáng)調(diào)當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度在11～14 mm之間時(shí)，臨床醫(yī)生在進(jìn)行醫(yī)療決策時(shí)應(yīng)參考患者的個(gè)人意愿，患者應(yīng)在了解風(fēng)險(xiǎn)及收益之后，自行決定是否接受子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查。