早期糖尿病眼底黃斑區(qū)形態(tài)及視功能改變的臨床研究

史 強(qiáng)，董曉敏，張 明，程育宏，裴 澄

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最為常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，已經(jīng)成為全球性四大主要致盲原因之一，預(yù)計(jì)到2030年全球約有3億DR患者[1-2]。長期以來，人們認(rèn)為DR的主要病理改變?yōu)槲⒀軗p害，臨床上對于糖尿病患者(diabetic mellitus，DM)是否合并視網(wǎng)膜病變的診斷主要是通過眼底檢查、熒光眼底血管造影來確定。近年來，隨著對DR的深入研究，發(fā)現(xiàn)除了微血管損害外，DR還涉及神經(jīng)組織的慢性退行性改變，并且是伴隨整個糖尿病病程，這提示視網(wǎng)膜神經(jīng)損害發(fā)生在血管損害之前[3-4]。 目前，對糖尿病性視網(wǎng)膜神經(jīng)損害研究不多，特別是針對早期DM的黃斑形態(tài)及視功能改變的臨床研究很少。因此，我們擬通過本次臨床研究對早期DM視網(wǎng)膜神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)及功能變化的研究，為DM臨床上早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變尋找便捷有效的診斷方法提供理論依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象前瞻性病例對照研究。選取2015-01/2017-01在我院住院的雙眼均未出現(xiàn)DR的2型DM患者59例(DR0組)與40例雙眼均為輕度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)患者(DR1組)及在我院體檢正常的志愿者40例(正常組)，每位被檢查者均取右眼納入研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有DM患者符合2010年WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外全身其他基礎(chǔ)疾病，如高血壓、代謝性疾病等。 (2)DR采用2014年《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。DR0組：滿足DM診斷條件而眼底無DR的病變特征；DR1組：滿足DM診斷條件而眼底符合DRⅠ期的患者；正常組：為同期在我院體檢科檢查人群，年齡、性別與觀察組匹配，全身無糖尿病、高血壓等可以引起眼部并發(fā)癥的疾病，眼部無白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜血管性、視神經(jīng)性疾病且無同樣疾病的病史。三組受檢者間年齡、性別組成、BCVA、眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》, 研究方案經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

表1 三組受檢者一般資料比較

1.2方法三組受檢者均檢查BCVA、驗(yàn)光、散瞳下間接檢眼鏡檢查眼底、眼底血管造影、黃斑區(qū)OCT、黃斑視野、對比敏感度。

1.2.1黃斑區(qū)中央視網(wǎng)膜厚度檢查使用頻域OCT進(jìn)行黃斑視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維掃描，記錄黃斑9個分區(qū)的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的平均厚度，快速掃描模式對黃斑部進(jìn)行檢查，記錄黃斑區(qū)中心凹厚度(foveal thickness，F(xiàn)T)、黃斑中心凹體積(foveal volume，F(xiàn)V)、黃斑中心區(qū)視神經(jīng)纖維層厚度(retinal nerve fiber layer， RNFL)、 旁中心區(qū)RNFL、周邊區(qū)RNFL。檢查均由同一位醫(yī)師在同一個暗室環(huán)境下進(jìn)行，被檢眼處于自然瞳孔狀態(tài)。

1.2.2平均視敏度檢查使用自動視野檢查儀視野計(jì)：選擇中央10～2全閾值程序，檢測策略為SITA標(biāo)準(zhǔn)程序。采用生理盲點(diǎn)自動監(jiān)視和微型攝像監(jiān)視相結(jié)合，檢查范圍為中心視野10度共16個閾值檢測點(diǎn)；視野結(jié)果中固視丟失率、假陽性率及假陰性率均小于15%，認(rèn)為結(jié)果可靠；選擇視野結(jié)果中的2個參數(shù)：平均光敏感度(MS)和平均偏差(MD)；在中心注視點(diǎn)增加一個刺激點(diǎn)即為Fovea，測量黃斑中心凹光敏感度(foveal sensitivity)。檢查時，所有被檢者為最佳視力矯正狀態(tài)，按標(biāo)準(zhǔn)程序行10～2黃斑視野定量檢測，所有被檢者均由同一技師按相同檢查程序進(jìn)行。測量出黃斑中心旁16個位點(diǎn)的光閾值的平均視敏度。

1.2.3對比敏感度檢查使用對比敏感度儀測量BCVA下的對比敏感度，測試距離為2.5m，被檢者在暗室中適應(yīng)10min左右進(jìn)行對比敏感度檢測。所有被檢者的對比敏感度均由同一位醫(yī)師進(jìn)行檢測。

2結(jié)果

2.1三組受檢者黃斑區(qū)OCT參數(shù)比較三組受檢者FT、黃斑中心區(qū)RNFL、周邊區(qū)RNFL平均厚度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，F(xiàn)V、旁中心區(qū)RNFL三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。DR0組及DR1組的FV、旁中心區(qū)RNFL均薄于正常組；進(jìn)一步LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，DR1組與正常組在FV及旁中心區(qū)RNFL的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.581，P=0.014；t=2.362,P=0.021)，見表2 。

表2 三組受檢者黃斑區(qū)OCT參數(shù)比較

2.2三組受檢者不同象限的神經(jīng)纖維層厚度比較三組受檢者的黃斑旁中心區(qū)RNFL上方、鼻側(cè)、下方RNFL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，顳側(cè)RNFL三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.216)。使用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，在黃斑旁中心區(qū)，DR1組在各象限的RNFL均小于DR0組及正常組，其中上方、鼻側(cè)、下方與正常組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05, 表3)。三組受檢者黃斑周邊區(qū)鼻側(cè)RNFL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，使用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，DR1組與正常組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.973,P=0.004)，見表4 。

表3 三組受檢者黃斑旁中心區(qū)不同象限RNFL比較

表4 三組受檢者黃斑周邊區(qū)不同象限RNFL比較

2.3三組受檢者對比敏感度檢測結(jié)果三組受檢者在3、6、12、18c/d空間頻率的對比敏感度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。 進(jìn)一步用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，DR0組與正常組相比，當(dāng)空間頻率在3、6、12、18c/d時，對比敏感度值下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；DR1組與正常對照組相比，當(dāng)空間頻率在3、12、18c/d時，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表5。

表5 三組受檢者對比敏感度檢測結(jié)果

2.4三組受檢者黃斑視野檢測結(jié)果三組受檢者的黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16的視敏度閾值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。進(jìn)一步用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示DR0組與正常組比較，黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16均較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。DR1組與正常組比較，黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16同樣均偏低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。DR1組同DR0組相比，除中心MS外的其余各項(xiàng)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見圖1，表6。

圖1 黃斑視野位點(diǎn)標(biāo)記圖 圓心0位點(diǎn)指黃斑中心凹視野位點(diǎn)，1～16位點(diǎn)指間距為2°視野、以中心凹為中心的4×4等距點(diǎn)陣排列視野測量位點(diǎn)，1～4為靠近中心凹位點(diǎn)，5～16為遠(yuǎn)離中心凹位點(diǎn)。

表6 三組受檢者黃斑視野MS檢測結(jié)果

3討論

DR作為糖尿病常見的眼部并發(fā)癥，重要的治療原則是早發(fā)現(xiàn)早治療，否則可嚴(yán)重?fù)p害視覺功能導(dǎo)致不可逆性盲，但常因早期缺乏癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，因此早期發(fā)現(xiàn)DR在臨床上有著非常重要的意義。既往的研究報道中早有指出，在糖尿病初發(fā)期即有視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的變性[6]，Satue等[7]使用頻域OCT分析DR顯示，RNFL與DM病程及血糖控制狀態(tài)呈正相關(guān)。本研究中我們發(fā)現(xiàn)，無論是否已經(jīng)出現(xiàn)DR，2型DM患者的黃斑中心區(qū)、旁中心區(qū)、周邊區(qū)RNFL平均厚度均較正常組變薄。Chen等[8]研究顯示未發(fā)生視網(wǎng)膜血管病變的DM中，F(xiàn)T及感光細(xì)胞層厚度均顯著減少；Vujosevic等[9]使用頻域OCT測量不同程度眼底病變的DM患者的RNFL時發(fā)現(xiàn)：無視網(wǎng)膜血管病變的DM患者黃斑區(qū)上方的RNFL顯著低于非糖尿病組。Hafner等[10]使用頻域OCT研究早期DM的FT、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞厚度及視盤周圍RNFL均呈現(xiàn)與非糖尿病對照組的差異，同時使用OCT血管造影檢查黃斑凹毛細(xì)血管密度較非糖尿病對照組存在明顯差異。國內(nèi)學(xué)者沈沛陽等[11]采用頻域OCT觀察DM早期黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化時發(fā)現(xiàn)，DM在DR出現(xiàn)前就已經(jīng)發(fā)生黃斑區(qū)RNFL和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)叢狀層厚度變薄，以上研究均與本研究結(jié)果一致。因此檢測黃斑區(qū)RNFL或有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病。遺憾的是本研究中DR0期雖然整個黃斑區(qū)RNFL均顯示較正常組降低，然而僅有DR1期部分區(qū)域的差異是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，這或許與取樣不是以人群為基礎(chǔ)及樣本量偏小有關(guān)，今后的研究中我們將繼續(xù)改善以上不足。

視覺對比敏感度測試是一種心理物理學(xué)檢查手段，其可以反應(yīng)視網(wǎng)膜功能的情況。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)DR0組即NDR情況下對比敏感度已出現(xiàn)全頻段下降。說明DM早期眼底無明顯改變時，對比敏感度已經(jīng)發(fā)生改變，并隨著病變的進(jìn)展，可出現(xiàn)各個空間頻率的下降，對比敏感度能反映視網(wǎng)膜功能微小變化，有助于早期診斷DR；這同國內(nèi)一些研究觀點(diǎn)相近。Neriyanuri等[12]發(fā)現(xiàn)無眼底改變的DM遠(yuǎn)距離及近距離對比敏感度均較正常人下降，Mc Anany等[13]通過研究40例NDR患者與20例非糖尿病對照者的字母視標(biāo)對比敏感度有著顯著降低，何利東等[14]在針對亞臨床DR早期診斷中亦得到相似結(jié)論。

除了對比敏感度外，視野檢查的逐漸普及同樣為糖尿病眼部并發(fā)癥的盡早發(fā)現(xiàn)提供了一定基礎(chǔ)。在本研究中，DR0組DR1組均較正常組發(fā)生了MS的下降，DR1組較正常組MS進(jìn)一步下降，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sharanjeet等[15]研究32名健康受試者、30例無DR患者及30例患有輕度NPDR的黃斑視野視網(wǎng)膜敏感度下降1.45dB。陸宇杰等[16]曾使用微視野計(jì)測量70例無眼底改變的DM及20名正常人進(jìn)行了黃斑20度視網(wǎng)膜平均光敏度，前者平均值較正常對照組低，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上說明視網(wǎng)膜功能性要先于眼底形態(tài)學(xué)的改變，所以功能檢查比形態(tài)學(xué)檢查更加敏感，更有助于DM及早發(fā)現(xiàn)眼部并發(fā)癥。

所有結(jié)果均顯示在DR發(fā)生之前DM的視網(wǎng)膜形態(tài)及功能均已有異常變化，隨著病程發(fā)展亦隨之改變，在DR發(fā)生之前對于DM通過多種具有客觀、無創(chuàng)且敏感性較高的檢測手段，我們能夠及早且定量地發(fā)現(xiàn)視功能局部變化，全面了解視網(wǎng)膜的病變情況，為DR的早期診斷、隨訪、治療及預(yù)后提供重要的參考依據(jù)。