18F-FDG PET/CT在評(píng)估肢體軟組織肉瘤預(yù)后中的價(jià)值

馬歡，楊春梅，周妮娜，張巖，楊志，李囡*

1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2.北京密云婦幼保健院病理科，北京 101500；*通訊作者 李囡 rainbow6283@sina.com

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一類(lèi)起源于間葉組織的惡性腫瘤，發(fā)病率低，約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的7%～15%[1]。約60%的STS 發(fā)生于四肢[2]，稱(chēng)為肢體軟組織肉瘤（extremity soft tissue sarcoma，ESTS）。18F-FDG PET/CT 在STS的診斷、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要的臨床價(jià)值[3-4]，但其在STS 分級(jí)及預(yù)后中的應(yīng)用既往研究結(jié)論不一。本研究擬分析經(jīng)病理證實(shí)的 ESTS 的18F-FDG PET/CT 影像特征，并進(jìn)行隨訪，探討其在ESTS 病理分級(jí)及預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年12月—2018年12月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT 檢查的ESTS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或穿刺病理確診為ESTS；②行18F-FDG PET/CT 檢查前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他惡性腫瘤病史；②伴有活動(dòng)性、可疑活動(dòng)性或慢性不可控制的炎癥或感染；③伴有心臟、肝臟或腎功能障礙；④伴有不可控的糖尿??；⑤妊娠期或哺乳期女性。

最終納入52 例ESTS，中位年齡52（30，66）歲，依據(jù)FNCCLE 組織學(xué)分級(jí)[4]，即根據(jù)腫瘤分化程度、有絲分裂象和壞死情況評(píng)分：2～3 分為G1（高分化），4～5 分為G2（中分化），6～8 分為G3（高分化），將納入患者分為中低級(jí)別ESTS（G1 和G2）14 例、高級(jí)別ESTS（G3）38 例。根據(jù)WHO 2013 版軟組織腫瘤分類(lèi)[5]，包括多形性未分化肉瘤9 例，惡性外周神經(jīng)鞘瘤1 例，骨外骨肉瘤1 例，橫紋肌肉瘤2 例，滑膜肉瘤5 例，肌成纖維細(xì)胞瘤1 例，間葉性軟骨肉瘤1 例，平滑肌肉瘤2 例，上皮樣肉瘤1 例，黏液性纖維肉瘤5 例，腺泡狀軟組織肉瘤4 例，尤文肉瘤5 例，脂肪肉瘤11 例，軟組織透明細(xì)胞肉瘤1 例，歸類(lèi)不明軟組織肉瘤3 例。

1.2 儀器與方法 采用Philips GeminiTF16 PET/CT 掃描儀，18F-FDG 由GE 公司回旋加速器生產(chǎn)，由自動(dòng)化模塊合成，放化純度>95%。所有患者檢查前均空腹6 h 以上，注射18F-FDG 前空腹血糖水平<10 mmol/L。患者靜脈注射18F-FDG 3.0～3.7 MBq/kg，平靜休息約60 min，排空膀胱后，行顱腦及軀干部18F-FDG PET/CT 圖像采集，當(dāng)下肢有或疑似有腫瘤時(shí)掃描范圍擴(kuò)大至足底。軀干部PET 采集9 個(gè)或10 個(gè)床位，1 min/床位；雙下肢PET 采集8～11 個(gè)床位，30 s/床位；頭部PET 采集1 個(gè)床位，7～10 min。采用有序子集最大迭代法重建PET 圖像。投射掃描CT 配置參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mAs，層厚3 mm。利用CT 數(shù)據(jù)對(duì)PET 圖像進(jìn)行衰減校正。

1.3 圖像分析 由2 名核醫(yī)學(xué)主治以上醫(yī)師共同閱片。采用EBW 工作站軟件，利用平掃CT 進(jìn)行解剖定位，分析PET 圖像上18F-FDG 的分布及病灶濃聚情況，選擇攝取最顯著的層面，勾畫(huà)感興趣區(qū)，記錄最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）。觀察病變部位、深度、平均徑、密度、有無(wú)壞死、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、SUVmax、SUVmax/病變平均徑。其中病變深度分為淺層和深部，淺層指腫瘤位于深筋膜淺層且未侵犯深筋膜層；深部指腫瘤位于深筋膜深層、腫瘤位于深筋膜淺層但已侵犯深筋膜或腫瘤同時(shí)位于深筋膜淺層及深層。

1.4 預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo) 以無(wú)疾病進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）和總體生存（overall survival，OS）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。PFS 定義為從疾病診斷到首次發(fā)現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪截止的時(shí)間。OS 定義為從疾病診斷到疾病相關(guān)死亡或隨訪截止的時(shí)間。對(duì)所有患者通過(guò)電話或復(fù)查進(jìn)行隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件，病變部位、深度、密度、有無(wú)壞死、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與病理分級(jí)的關(guān)系采用雙變量相關(guān)分析。SUVmax、平均徑、SUVmax/病變平均徑與病理分級(jí)的關(guān)系采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對(duì)上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，比較其區(qū)分中低級(jí)別與高級(jí)別ESTS 的診斷準(zhǔn)確性。采用Kaplan-Meier 法對(duì)相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析并繪制生存曲線。多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。單因素分析時(shí)P<0.1 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余統(tǒng)計(jì)分析時(shí)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 52 例ESTS 患者中，6 例發(fā)生周?chē)址福?2 例發(fā)生淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中6 例合并周?chē)址?。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)7 例，轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝及腎上腺各4、5、1、2 例。ESTS 的典型PET/CT 圖像見(jiàn)圖1～3。

2.2 影響ESTS 病理分級(jí)的因素 中低級(jí)別與高級(jí)別ESTS 在病變密度、平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但在性別、年齡、病變部位、深度、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、SUVmax、SUVmax/平均徑方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1、2）。

圖1 女，17 歲，左腘窩肌成纖維細(xì)胞瘤G1。PET 示左腘窩FDG 攝取增高，SUVmax 4.38（箭，A）；CT 示左側(cè)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭明顯增粗，其后方見(jiàn)軟組織影，兩者分界不清（箭，B）；融合圖像示左腘窩肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（D）

圖2 男，68 歲，右上臂黏液性纖維肉瘤G2。PET 示右上臂FDG 攝取增高，SUVmax 17.75（箭，A）；CT 示右上臂肱三頭肌內(nèi)梭形低密度影（箭，B）；融合圖像示右上臂肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（D）

圖3 男，47 歲，右前臂尤文肉瘤G3。PET 示右前臂FDG 攝取增高，SUVmax 11.7（箭，A）；CT 示右前臂肌肉內(nèi)稍低密度軟組織腫塊（箭，B）；融合圖像示右前臂肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨、肝及肺轉(zhuǎn)移

表1 影響ESTS 病理分級(jí)的因素（例）

表2 不同級(jí)別ESTS 病變平均徑及代謝參數(shù)比較（±s）

表2 不同級(jí)別ESTS 病變平均徑及代謝參數(shù)比較（±s）

注：ESTS 為肢體軟組織肉瘤，SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值

分組例SUVmax 病變平均SUVmax/病數(shù)徑（cm）變平均徑中低級(jí)別組 14 8.71±10.86 10.28±3.82 1.05±1.38 1.89±1.54 t 值 -0.241 3.342 -1.802高級(jí)別組38 9.26±5.60 6.48±3.57 P 值＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 判斷ESTS 分級(jí)的準(zhǔn)確性 對(duì)上述差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)病變密度、平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行ROC 曲線分析，發(fā)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性最高的指標(biāo)是病變平均徑，ROC 曲線下面積為0.791，臨界值是5.73 cm，敏感度為100.0%，特異度為53.6%；其次是有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病變密度，ROC 曲線下面積分別為0.714、0.658、0.648，敏感度分別為92.9%、100.0%和42.9%，特異度分別為50.0%、31.6%和86.8%（圖4）。

2.4 影響患者OS 及PFS 的因素分析 52 例患者隨訪至2019年12月4日，11 例失訪，其余41 例患者年齡56.0（36.5，66.5）歲，病變平均徑（7.26±0.65）cm，SUVmax 為7.47（4.44，11.27），隨訪時(shí)間20（14，41）個(gè)月。9 例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后死亡，32 例存活，其中11 例進(jìn)展（1 例局部復(fù)發(fā)、10 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。隨訪的41 例患者治療情況：?jiǎn)渭兪中g(shù)8 例，單純化療3 例，手術(shù)+化療和（或）放療28 例，放棄治療2 例。

圖4 不同指標(biāo)判斷ESTS 病理分級(jí)準(zhǔn)確性的ROC 曲線

單因素分析結(jié)果顯示，SUVmax、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與OS 相關(guān)（P<0.1），其他指標(biāo)與OS均無(wú)相關(guān)性（P>0.1）；SUVmax、深度與PFS 相關(guān)（P<0.1），其他指標(biāo)與PFS 均無(wú)相關(guān)性（P>0.1），見(jiàn)表3。

表3 ESTS 患者PFS 及OS 單因素分析結(jié)果（例）

續(xù)表3

將SUVmax、深度、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示僅SUVmax 是影響患者OS 及PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05），SUVmax>7.47 的患者疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于SUVmax≤7.47 者，HR 分別為3.05（95%CI1.15～8.11）、12.39（95%CI1.52～100.65）（圖5）。

圖5 ESTS 患者原發(fā)灶SUVmax>7.47 與SUVmax≤7.47 患者PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

不同級(jí)別的STS 臨床治療方案不同，而病理學(xué)診斷是分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前手術(shù)前的病理學(xué)分級(jí)主要通過(guò)活檢獲得，但其結(jié)果受取材部位及組織成分影響，無(wú)法做到評(píng)估準(zhǔn)確全面，具有局限性，而手術(shù)切除后所得病理結(jié)果難以指導(dǎo)術(shù)前治療。因此，尋找術(shù)前準(zhǔn)確判斷STS 分級(jí)的方法具有重要意義。

目前關(guān)于18F-FDG PET/CT 影像特征判斷STS 分級(jí)的報(bào)道大多集中于SUVmax 方面，且結(jié)果不一，多數(shù)研究報(bào)道SUVmax 在STS 分級(jí)中無(wú)特殊作用[6-7]，但也有研究顯示SUVmax 可以區(qū)分組織學(xué)分級(jí)[8]。本研究中，高級(jí)別組與中低級(jí)別組ESTS 患者平均SUVmax 分別為9.26±5.60、8.71±10.86，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故不能僅憑病變SUVmax 高低區(qū)分STS的組織學(xué)分級(jí)，僅可作為組織學(xué)分級(jí)的補(bǔ)充。SUVmax對(duì)分級(jí)判斷研究結(jié)果不一的原因可能與地域、人種差異及病理學(xué)分級(jí)中存在一定的人為因素等有關(guān)。

本研究對(duì)ESTS 患者18F-FDG PET/CT 中解剖成像（CT 圖像）的各指標(biāo)與分級(jí)的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)區(qū)分中低級(jí)別與高級(jí)別肉瘤具有診斷意義的指標(biāo)為病變平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、密度，病變平均徑相對(duì)小、密度較實(shí)、伴液化壞死及淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肉瘤，其組織學(xué)級(jí)別較高。因?yàn)樾〔≡罴窗橐夯瘔乃?、淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示病變的生物學(xué)行為差，惡性程度高。而病變平均徑相對(duì)較大、以脂肪或囊性成分為主，不伴壞死且病變局限的肉瘤，其生物學(xué)行為較好，惡性程度低。本研究中腫瘤病變部位、深度、平均徑、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址傅戎笜?biāo)對(duì)分級(jí)無(wú)明確指導(dǎo)意義，既往鮮有相關(guān)報(bào)道。

上述有診斷意義的4 項(xiàng)指標(biāo)病變平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、密度的ROC曲線下面積分別為0.791、0.714、0.658 和0.648，并未達(dá)到理想的診斷水準(zhǔn)。MRI 具有良好的軟組織分辨力，是STS 的首選影像學(xué)檢查方法，能提供包括腫瘤邊界、瘤內(nèi)出血及瘤周水腫等信息[9]，隨著PET/MRI的應(yīng)用，不同序列的MRI 與代謝的融合顯像，相信可以為ESTS 的臨床治療提供更多有價(jià)值的信息。

在ESTS 預(yù)后評(píng)估方面，目前尚無(wú)公認(rèn)、重復(fù)性高的評(píng)估系統(tǒng)。一般認(rèn)為年齡、病變深度、大小、分級(jí)、病變亞型、治療前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后影響因素[10-12]。但也有少數(shù)研究并不支持[13-14]，關(guān)于性別與預(yù)后的關(guān)系，研究結(jié)果不一[15-16]。張路等[15]分析了105 例Ⅱ～Ⅲ期ESTS 術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、腫瘤部位、復(fù)發(fā)性腫瘤、組織學(xué)亞型、分期、單純化療、單純放療與預(yù)后無(wú)關(guān)，而腫瘤大小和組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。馮震等[17]分析了70 例ESTS 患者，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與病理分級(jí)及分期相關(guān)，而與年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位及深度無(wú)關(guān)。鈣化與預(yù)后的相關(guān)性目前鮮有報(bào)道。

關(guān)于18F-FDG PET/CT 評(píng)估預(yù)后的研究主要集中于SUVmax，一致認(rèn)為SUVmax 是預(yù)后影響因子[18-19]，Sambri 等[18]納入50 例成人ESTS，以SUVmax 10.3為界值， SUVmax<10.3 者預(yù)后明顯好于SUVmax>10.3 者。本研究諸多指標(biāo)中，SUVmax、深度、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與PFS 和（或）OS相關(guān)（P<0.1），但經(jīng)多因素分析僅SUVmax 是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，SUVmax>7.47 者疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)高于SUVmax≤7.47 者，與既往研究結(jié)果相符，進(jìn)一步證實(shí)SUVmax 是反映腫瘤活性的可靠指標(biāo)，可幫助臨床評(píng)估患者的預(yù)后。

本研究中，性別、年齡、病變部位、深度、平均徑、密度、有無(wú)液化壞死、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等均不是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與既往研究不完全相同，可能與以下原因有關(guān)：①本研究樣本量較小，治療個(gè)體化差異大，且本研究納入病例以成人為主，缺乏兒童病例；②納入標(biāo)準(zhǔn)不一，既往大部分報(bào)道的研究對(duì)象是特定分期或特定病理級(jí)別或特定治療模式的患者，而由于本研究樣本量小，未行進(jìn)一步分組研究；③中位隨訪時(shí)間較短（20 個(gè)月），影響了總生存期相關(guān)預(yù)后因素的分析。

STS 發(fā)病率低，可發(fā)生于各年齡段，包括70 多種病理亞型，且各亞型均有各自的臨床特點(diǎn)[20]，由于患者臨床個(gè)體化差異大，缺少治療的詳實(shí)信息，在今后的工作中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并分析各病理亞型、治療模式與分級(jí)及預(yù)后的關(guān)系，以期獲得更有說(shuō)服力的結(jié)果。