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    18F-FDG PET/CT在評(píng)估肢體軟組織肉瘤預(yù)后中的價(jià)值

    2020-09-08 02:32:52馬歡楊春梅周妮娜張巖楊志李囡
    關(guān)鍵詞:肉瘤分級(jí)淋巴結(jié)

    馬歡,楊春梅,周妮娜,張巖,楊志,李囡*

    1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科,惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100142;2.北京密云婦幼保健院病理科,北京 101500;*通訊作者 李囡 rainbow6283@sina.com

    軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一類(lèi)起源于間葉組織的惡性腫瘤,發(fā)病率低,約占成人惡性腫瘤的1%,占兒童惡性腫瘤的7%~15%[1]。約60%的STS 發(fā)生于四肢[2],稱(chēng)為肢體軟組織肉瘤(extremity soft tissue sarcoma,ESTS)。18F-FDG PET/CT 在STS的診斷、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要的臨床價(jià)值[3-4],但其在STS 分級(jí)及預(yù)后中的應(yīng)用既往研究結(jié)論不一。本研究擬分析經(jīng)病理證實(shí)的 ESTS 的18F-FDG PET/CT 影像特征,并進(jìn)行隨訪,探討其在ESTS 病理分級(jí)及預(yù)后中的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年12月—2018年12月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT 檢查的ESTS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)手術(shù)或穿刺病理確診為ESTS;②行18F-FDG PET/CT 檢查前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有其他惡性腫瘤病史;②伴有活動(dòng)性、可疑活動(dòng)性或慢性不可控制的炎癥或感染;③伴有心臟、肝臟或腎功能障礙;④伴有不可控的糖尿??;⑤妊娠期或哺乳期女性。

    最終納入52 例ESTS,中位年齡52(30,66)歲,依據(jù)FNCCLE 組織學(xué)分級(jí)[4],即根據(jù)腫瘤分化程度、有絲分裂象和壞死情況評(píng)分:2~3 分為G1(高分化),4~5 分為G2(中分化),6~8 分為G3(高分化),將納入患者分為中低級(jí)別ESTS(G1 和G2)14 例、高級(jí)別ESTS(G3)38 例。根據(jù)WHO 2013 版軟組織腫瘤分類(lèi)[5],包括多形性未分化肉瘤9 例,惡性外周神經(jīng)鞘瘤1 例,骨外骨肉瘤1 例,橫紋肌肉瘤2 例,滑膜肉瘤5 例,肌成纖維細(xì)胞瘤1 例,間葉性軟骨肉瘤1 例,平滑肌肉瘤2 例,上皮樣肉瘤1 例,黏液性纖維肉瘤5 例,腺泡狀軟組織肉瘤4 例,尤文肉瘤5 例,脂肪肉瘤11 例,軟組織透明細(xì)胞肉瘤1 例,歸類(lèi)不明軟組織肉瘤3 例。

    1.2 儀器與方法 采用Philips GeminiTF16 PET/CT 掃描儀,18F-FDG 由GE 公司回旋加速器生產(chǎn),由自動(dòng)化模塊合成,放化純度>95%。所有患者檢查前均空腹6 h 以上,注射18F-FDG 前空腹血糖水平<10 mmol/L。患者靜脈注射18F-FDG 3.0~3.7 MBq/kg,平靜休息約60 min,排空膀胱后,行顱腦及軀干部18F-FDG PET/CT 圖像采集,當(dāng)下肢有或疑似有腫瘤時(shí)掃描范圍擴(kuò)大至足底。軀干部PET 采集9 個(gè)或10 個(gè)床位,1 min/床位;雙下肢PET 采集8~11 個(gè)床位,30 s/床位;頭部PET 采集1 個(gè)床位,7~10 min。采用有序子集最大迭代法重建PET 圖像。投射掃描CT 配置參數(shù):管電壓120 kV,管電流100 mAs,層厚3 mm。利用CT 數(shù)據(jù)對(duì)PET 圖像進(jìn)行衰減校正。

    1.3 圖像分析 由2 名核醫(yī)學(xué)主治以上醫(yī)師共同閱片。采用EBW 工作站軟件,利用平掃CT 進(jìn)行解剖定位,分析PET 圖像上18F-FDG 的分布及病灶濃聚情況,選擇攝取最顯著的層面,勾畫(huà)感興趣區(qū),記錄最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)。觀察病變部位、深度、平均徑、密度、有無(wú)壞死、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、SUVmax、SUVmax/病變平均徑。其中病變深度分為淺層和深部,淺層指腫瘤位于深筋膜淺層且未侵犯深筋膜層;深部指腫瘤位于深筋膜深層、腫瘤位于深筋膜淺層但已侵犯深筋膜或腫瘤同時(shí)位于深筋膜淺層及深層。

    1.4 預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo) 以無(wú)疾病進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)和總體生存(overall survival,OS)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。PFS 定義為從疾病診斷到首次發(fā)現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪截止的時(shí)間。OS 定義為從疾病診斷到疾病相關(guān)死亡或隨訪截止的時(shí)間。對(duì)所有患者通過(guò)電話或復(fù)查進(jìn)行隨訪。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件,病變部位、深度、密度、有無(wú)壞死、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與病理分級(jí)的關(guān)系采用雙變量相關(guān)分析。SUVmax、平均徑、SUVmax/病變平均徑與病理分級(jí)的關(guān)系采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對(duì)上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征(ROC)曲線分析,比較其區(qū)分中低級(jí)別與高級(jí)別ESTS 的診斷準(zhǔn)確性。采用Kaplan-Meier 法對(duì)相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析并繪制生存曲線。多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。單因素分析時(shí)P<0.1 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余統(tǒng)計(jì)分析時(shí)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床特征 52 例ESTS 患者中,6 例發(fā)生周?chē)址福?2 例發(fā)生淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中6 例合并周?chē)址?。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中,轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)7 例,轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝及腎上腺各4、5、1、2 例。ESTS 的典型PET/CT 圖像見(jiàn)圖1~3。

    2.2 影響ESTS 病理分級(jí)的因素 中低級(jí)別與高級(jí)別ESTS 在病變密度、平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但在性別、年齡、病變部位、深度、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址?、SUVmax、SUVmax/平均徑方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1、2)。

    圖1 女,17 歲,左腘窩肌成纖維細(xì)胞瘤G1。PET 示左腘窩FDG 攝取增高,SUVmax 4.38(箭,A);CT 示左側(cè)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭明顯增粗,其后方見(jiàn)軟組織影,兩者分界不清(箭,B);融合圖像示左腘窩肌肉FDG 攝取增高(箭,C);最小密度投影示無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(D)

    圖2 男,68 歲,右上臂黏液性纖維肉瘤G2。PET 示右上臂FDG 攝取增高,SUVmax 17.75(箭,A);CT 示右上臂肱三頭肌內(nèi)梭形低密度影(箭,B);融合圖像示右上臂肌肉FDG 攝取增高(箭,C);最小密度投影示無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(D)

    圖3 男,47 歲,右前臂尤文肉瘤G3。PET 示右前臂FDG 攝取增高,SUVmax 11.7(箭,A);CT 示右前臂肌肉內(nèi)稍低密度軟組織腫塊(箭,B);融合圖像示右前臂肌肉FDG 攝取增高(箭,C);最小密度投影示右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,多發(fā)骨、肝及肺轉(zhuǎn)移

    表1 影響ESTS 病理分級(jí)的因素(例)

    表2 不同級(jí)別ESTS 病變平均徑及代謝參數(shù)比較(±s)

    表2 不同級(jí)別ESTS 病變平均徑及代謝參數(shù)比較(±s)

    注:ESTS 為肢體軟組織肉瘤,SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值

    分組例SUVmax 病變平均SUVmax/病數(shù)徑(cm)變平均徑中低級(jí)別組 14 8.71±10.86 10.28±3.82 1.05±1.38 1.89±1.54 t 值 -0.241 3.342 -1.802高級(jí)別組38 9.26±5.60 6.48±3.57 P 值>0.05<0.05>0.05

    2.3 判斷ESTS 分級(jí)的準(zhǔn)確性 對(duì)上述差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)病變密度、平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行ROC 曲線分析,發(fā)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性最高的指標(biāo)是病變平均徑,ROC 曲線下面積為0.791,臨界值是5.73 cm,敏感度為100.0%,特異度為53.6%;其次是有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病變密度,ROC 曲線下面積分別為0.714、0.658、0.648,敏感度分別為92.9%、100.0%和42.9%,特異度分別為50.0%、31.6%和86.8%(圖4)。

    2.4 影響患者OS 及PFS 的因素分析 52 例患者隨訪至2019年12月4日,11 例失訪,其余41 例患者年齡56.0(36.5,66.5)歲,病變平均徑(7.26±0.65)cm,SUVmax 為7.47(4.44,11.27),隨訪時(shí)間20(14,41)個(gè)月。9 例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后死亡,32 例存活,其中11 例進(jìn)展(1 例局部復(fù)發(fā)、10 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。隨訪的41 例患者治療情況:?jiǎn)渭兪中g(shù)8 例,單純化療3 例,手術(shù)+化療和(或)放療28 例,放棄治療2 例。

    圖4 不同指標(biāo)判斷ESTS 病理分級(jí)準(zhǔn)確性的ROC 曲線

    單因素分析結(jié)果顯示,SUVmax、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與OS 相關(guān)(P<0.1),其他指標(biāo)與OS均無(wú)相關(guān)性(P>0.1);SUVmax、深度與PFS 相關(guān)(P<0.1),其他指標(biāo)與PFS 均無(wú)相關(guān)性(P>0.1),見(jiàn)表3。

    表3 ESTS 患者PFS 及OS 單因素分析結(jié)果(例)

    續(xù)表3

    將SUVmax、深度、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行多因素Cox 回歸分析,結(jié)果顯示僅SUVmax 是影響患者OS 及PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05),SUVmax>7.47 的患者疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于SUVmax≤7.47 者,HR 分別為3.05(95%CI1.15~8.11)、12.39(95%CI1.52~100.65)(圖5)。

    圖5 ESTS 患者原發(fā)灶SUVmax>7.47 與SUVmax≤7.47 患者PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier 生存曲線

    3 討論

    不同級(jí)別的STS 臨床治療方案不同,而病理學(xué)診斷是分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前手術(shù)前的病理學(xué)分級(jí)主要通過(guò)活檢獲得,但其結(jié)果受取材部位及組織成分影響,無(wú)法做到評(píng)估準(zhǔn)確全面,具有局限性,而手術(shù)切除后所得病理結(jié)果難以指導(dǎo)術(shù)前治療。因此,尋找術(shù)前準(zhǔn)確判斷STS 分級(jí)的方法具有重要意義。

    目前關(guān)于18F-FDG PET/CT 影像特征判斷STS 分級(jí)的報(bào)道大多集中于SUVmax 方面,且結(jié)果不一,多數(shù)研究報(bào)道SUVmax 在STS 分級(jí)中無(wú)特殊作用[6-7],但也有研究顯示SUVmax 可以區(qū)分組織學(xué)分級(jí)[8]。本研究中,高級(jí)別組與中低級(jí)別組ESTS 患者平均SUVmax 分別為9.26±5.60、8.71±10.86,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故不能僅憑病變SUVmax 高低區(qū)分STS的組織學(xué)分級(jí),僅可作為組織學(xué)分級(jí)的補(bǔ)充。SUVmax對(duì)分級(jí)判斷研究結(jié)果不一的原因可能與地域、人種差異及病理學(xué)分級(jí)中存在一定的人為因素等有關(guān)。

    本研究對(duì)ESTS 患者18F-FDG PET/CT 中解剖成像(CT 圖像)的各指標(biāo)與分級(jí)的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),對(duì)區(qū)分中低級(jí)別與高級(jí)別肉瘤具有診斷意義的指標(biāo)為病變平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、密度,病變平均徑相對(duì)小、密度較實(shí)、伴液化壞死及淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肉瘤,其組織學(xué)級(jí)別較高。因?yàn)樾〔≡罴窗橐夯瘔乃?、淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,提示病變的生物學(xué)行為差,惡性程度高。而病變平均徑相對(duì)較大、以脂肪或囊性成分為主,不伴壞死且病變局限的肉瘤,其生物學(xué)行為較好,惡性程度低。本研究中腫瘤病變部位、深度、平均徑、有無(wú)鈣化、有無(wú)周?chē)址傅戎笜?biāo)對(duì)分級(jí)無(wú)明確指導(dǎo)意義,既往鮮有相關(guān)報(bào)道。

    上述有診斷意義的4 項(xiàng)指標(biāo)病變平均徑、有無(wú)液化壞死、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、密度的ROC曲線下面積分別為0.791、0.714、0.658 和0.648,并未達(dá)到理想的診斷水準(zhǔn)。MRI 具有良好的軟組織分辨力,是STS 的首選影像學(xué)檢查方法,能提供包括腫瘤邊界、瘤內(nèi)出血及瘤周水腫等信息[9],隨著PET/MRI的應(yīng)用,不同序列的MRI 與代謝的融合顯像,相信可以為ESTS 的臨床治療提供更多有價(jià)值的信息。

    在ESTS 預(yù)后評(píng)估方面,目前尚無(wú)公認(rèn)、重復(fù)性高的評(píng)估系統(tǒng)。一般認(rèn)為年齡、病變深度、大小、分級(jí)、病變亞型、治療前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后影響因素[10-12]。但也有少數(shù)研究并不支持[13-14],關(guān)于性別與預(yù)后的關(guān)系,研究結(jié)果不一[15-16]。張路等[15]分析了105 例Ⅱ~Ⅲ期ESTS 術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)年齡、性別、腫瘤部位、復(fù)發(fā)性腫瘤、組織學(xué)亞型、分期、單純化療、單純放療與預(yù)后無(wú)關(guān),而腫瘤大小和組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。馮震等[17]分析了70 例ESTS 患者,發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與病理分級(jí)及分期相關(guān),而與年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位及深度無(wú)關(guān)。鈣化與預(yù)后的相關(guān)性目前鮮有報(bào)道。

    關(guān)于18F-FDG PET/CT 評(píng)估預(yù)后的研究主要集中于SUVmax,一致認(rèn)為SUVmax 是預(yù)后影響因子[18-19],Sambri 等[18]納入50 例成人ESTS,以SUVmax 10.3為界值, SUVmax<10.3 者預(yù)后明顯好于SUVmax>10.3 者。本研究諸多指標(biāo)中,SUVmax、深度、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與PFS 和(或)OS相關(guān)(P<0.1),但經(jīng)多因素分析僅SUVmax 是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素,SUVmax>7.47 者疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)高于SUVmax≤7.47 者,與既往研究結(jié)果相符,進(jìn)一步證實(shí)SUVmax 是反映腫瘤活性的可靠指標(biāo),可幫助臨床評(píng)估患者的預(yù)后。

    本研究中,性別、年齡、病變部位、深度、平均徑、密度、有無(wú)液化壞死、有無(wú)周?chē)址?、有無(wú)淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等均不是預(yù)后的獨(dú)立影響因素,與既往研究不完全相同,可能與以下原因有關(guān):①本研究樣本量較小,治療個(gè)體化差異大,且本研究納入病例以成人為主,缺乏兒童病例;②納入標(biāo)準(zhǔn)不一,既往大部分報(bào)道的研究對(duì)象是特定分期或特定病理級(jí)別或特定治療模式的患者,而由于本研究樣本量小,未行進(jìn)一步分組研究;③中位隨訪時(shí)間較短(20 個(gè)月),影響了總生存期相關(guān)預(yù)后因素的分析。

    STS 發(fā)病率低,可發(fā)生于各年齡段,包括70 多種病理亞型,且各亞型均有各自的臨床特點(diǎn)[20],由于患者臨床個(gè)體化差異大,缺少治療的詳實(shí)信息,在今后的工作中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,并分析各病理亞型、治療模式與分級(jí)及預(yù)后的關(guān)系,以期獲得更有說(shuō)服力的結(jié)果。

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