晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療敏感性與EGFR、KRAS基因狀態(tài)的關(guān)系

胡江葦，項(xiàng)信青，樓國(guó)梁，管 偉，何俊明

(義烏市中心醫(yī)院 心胸外科，浙江 義烏 322000)

肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率首位。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌病理類型的80%，細(xì)胞毒性藥物化療及分子靶向治療為晚期NSCLC患者的首選治療方案[1-2]。EGFR基因狀態(tài)是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的預(yù)測(cè)因子[3]，KRAS作為EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游基因，其突變被認(rèn)為是一種預(yù)后相關(guān)因子[4-5]。本研究探討晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療敏感性與EGFR、KRAS基因狀態(tài)的關(guān)系，以期為個(gè)體化臨床化療工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月—2018年1月義烏市中心醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者178例，所選患者均經(jīng)組織病理檢查證實(shí)，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶，TNM分期IIIb～I(xiàn)V期。排除臨床資料不完整、合并其他部位腫瘤以及既往接受過全身抗腫瘤治療的患者。其中男117例，女61例；年齡26～76歲，平均(59.48±10.24)歲；TNM分期IIIb期49例，IV期129例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 給予含吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、培美曲賽、多西他賽在內(nèi)的含鉑或單藥化療方案。吉西他濱1～1.25 g/m2，d1、d8，治療21 d為一個(gè)周期；長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，d1、d8，治療21 d為一個(gè)周期；紫杉醇175 mg/m2，d1，治療21 d為一個(gè)周期；培美曲賽500 mg/m2，d1，治療21 d為一個(gè)周期；多西他賽75 mg/m2，d1，治療21d為一個(gè)周期；聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑75 mg/m2(或奈達(dá)鉑75 mg/m2)，d1，治療21 d為一個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用上述一線化療藥物治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2019年3月1日，記錄患者從首次用藥到疾病進(jìn)展或由于任何原因引起死亡的時(shí)間，即無進(jìn)展生存期(PFS)。

1.4 EGFR、KRAS基因突變 采用探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)檢測(cè)EGFR基因18、19、20、21外顯子突變情況，KRAS基因12、13密碼子上7種體細(xì)胞突變情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制無進(jìn)展生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR、KRAS基因突變 178例患者中檢出EGFR突變33例，突變率為18.54%；檢出KRAS突變28例，突變率為15.73%。

2.2 EGFR、KRAS基因突變與臨床特征關(guān)系 鱗癌與非鱗癌患者EGFR基因突變比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 EGFR、KRAS基因突變與臨床特征關(guān)系

2.3 EGFR、KRAS基因突變與化療療效關(guān)系 EGFR突變型患者ORR(16/33, 48.48%)、DCR(26/33, 78.79%)分別高于EGFR野生型患者的ORR(43/145, 29.66%)、DCR(83/145, 57.24%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； KRAS突變型患者ORR(4/28, 14.29%)、DCR(12/28, 42.86%)分別低于KRAS野生型患者的ORR(55/150, 36.67%)、DCR(97/150, 64.67%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 EGFR、KRAS基因狀態(tài)對(duì)無進(jìn)展生存期的影響 EGFR突變型患者中位無進(jìn)展生存期(12.31個(gè)月)優(yōu)于EGFR野生型(7.28個(gè)月)，KRAS野生型患者中位無進(jìn)展生存期(8.57個(gè)月)優(yōu)于KRAS突變型(6.12個(gè)月)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

A：EGFR；B：KRAS。圖1 EGFR、KRAS基因狀態(tài)對(duì)患者無進(jìn)展生存期的影響

3 討論

EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，EGFR基因突變是EGFR-TKIs療效最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素，但目前關(guān)于EGFR基因狀態(tài)與NSCLC患者化療療效之間的關(guān)系尚存在一定爭(zhēng)議[7-8]。研究顯示[9-10]，NSCLC患者EGFR基因突變與核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)表達(dá)密切相關(guān)，其中EGFR突變型患者機(jī)體ERCC1處于低表達(dá)狀態(tài)，而ERCC1低表達(dá)患者可能從鉑類為主的化療方案中獲益，推測(cè)ERCC1低表達(dá)的癌細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力較低，因此EGFR突變型患者對(duì)化療更為敏感[11-12]。本研究結(jié)果顯示，EGFR突變型患者中位無進(jìn)展生存期優(yōu)于EGFR野生型，與趙靜等[13]報(bào)道結(jié)果相似。

KRAS基因是一種原癌基因，是RAS基因家族之一，定位于人體12號(hào)染色體上。KRAS編碼具有GTPase活性的小分子G蛋白，該蛋白可起到分子開關(guān)的作用。當(dāng)該蛋白與三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合時(shí)，可激活下游多個(gè)信號(hào)通路，包括PI3K通路、Ral通路等，當(dāng)該蛋白與二磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合時(shí)，則信號(hào)通路關(guān)閉[14-15]。KRAS突變常發(fā)生在12、13以及61號(hào)密碼子上，研究[16]發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變與多種惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、NSCLC、胰腺癌以及乳腺癌等的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，KRAS基因突變與晚期NSCLC患者臨床病理特征無明顯相關(guān)性，可能與本研究的研究對(duì)象種族、地域、樣本量以及選擇偏倚等因素有關(guān)。另本研究結(jié)果顯示，KRAS突變型患者ORR、DCR分別明顯低于KRAS野生型患者，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似[17-18]，提示KRAS基因突變可導(dǎo)致晚期NSCLC患者對(duì)一線化療藥物敏感性降低。此外，KRAS野生型患者中位無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于KRAS突變型，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[19-20]，提示KRAS基因突變可導(dǎo)致晚期NSCLC患者臨床預(yù)后變差。

綜上所述，EGFR突變型晚期NSCLC患者一線化療方案療效高于EGFR野生型患者，KRAS突變型晚期NSCLC患者一線化療方案療效低于KRAS野生型患者，EGFR突變可能是晚期NSCLC患者預(yù)后的保護(hù)性因素，KRAS突變可能是晚期NSCLC患者預(yù)后的負(fù)性因素。