CPH-I、CA12-5和HE4對伴乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤惡性風險的預(yù)測價值評估

王志恒，毛佩敏，蔣紅元，范靈玲

1.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科，上海 200011；

2.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海200011

卵巢癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，其死亡率占據(jù)所有腫瘤死亡率的第五位，在婦科腫瘤中穩(wěn)居第一［1］。超聲是目前卵巢癌最常用的輔助診斷方法。超聲診斷囊腔內(nèi)存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤被認為存在惡性風險［2］，即使是診斷準確性優(yōu)于超聲的盆腔核磁共振成像也無法準確鑒別這種特殊卵巢腫瘤的良惡性。因此臨床醫(yī)師對這一類卵巢腫瘤往往會建議患者行腹腔鏡檢查以避免漏診卵巢癌。然而術(shù)后病理學檢查卻證實有相當一部分患者是卵巢良性腫瘤。此外，卵巢手術(shù)后患者的卵巢功能會有不同程度的損傷，尤其是雙側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)后的患者［3-5］，而且卵巢囊腫易于復發(fā)。因此，為了滿足年輕患者的生育需求，對于超聲提示有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者，如果腫瘤體積小（≤5 cm）且具備隨訪條件，應(yīng)在認真評估其惡性風險的前提下，決定是否可以延遲手術(shù)。已知血清腫瘤標志物糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA12-5）和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）以及在此基礎(chǔ)上計算所得的卵巢癌風險評估模型哥本哈根指數(shù)（Copenhagen index，CPH-I），對卵巢良惡性腫瘤的鑒別具有較高的敏感性和特異性，但其對有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤性質(zhì)的鑒別能力鮮有報道。因此本研究通過回顧性分析入組的192例術(shù)前超聲提示有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的患者資料，評估CPH-I、CA12-5和HE4對伴有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤惡性風險預(yù)測的能力。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究收集了2015年7月—2019年6月復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院術(shù)前超聲提示存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者的臨床病理學資料。所有患者均接受了經(jīng)陰道超聲檢查（無性生活患者改為經(jīng)直腸超聲檢查）。術(shù)前30 d內(nèi)使用瑞士Roche診斷公司COBAS e 601電化學發(fā)光分析儀測定血清CA12-5、HE4值。CPH-I通過下列公式計算［6］：

1.2 統(tǒng)計學處理

本研究中連續(xù)變量表示為中位數(shù)四分位數(shù)范圍（interquartile range，IQR）。采用Kruskal-Wallis試驗對3組的CA12-5、HE4和CPH-I進行顯著性檢驗。采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。繪制受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）（95% CI），評估CA12-5、HE4和CPH-I對惡性腫瘤的預(yù)測價值。采用MedCalc軟件進行ROC曲線分析，并計算CA12-5、HE4和CPH-I在卵巢良性腫瘤鑒別診斷中的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本研究共納入192例超聲提示囊腔內(nèi)存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者（表1）。根據(jù)術(shù)后病理學診斷結(jié)果，將患者分為卵巢良性腫瘤組（58例，占30.2%）、交界性腫瘤組（71例，占37.0%）和惡性腫瘤組（63例，占32.8%）。患者總體年齡呈正態(tài)分布。良性組年齡28.8～55.0歲，中位年齡37.5歲；交界組年齡28.0～43.0歲，中位年齡31.0歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。惡性組年齡44.0～59.0歲，中位年齡51.0歲，明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。共有58例（30.2%）的患者已絕經(jīng)，其中惡性組絕經(jīng)患者最多，共計32例（50.8%）。術(shù)后病理學分型見表2。惡性組均為上皮性卵巢癌，其中透明細胞癌為惡性組最常見的上皮性卵巢癌類型（20例，占31.7%），其次為高級別漿液性卵巢癌（18例，占28.6%）。良性組中有一半（29例，占50%）為囊性成熟性畸胎瘤，其次為漿液性囊腺瘤和黏液性囊腺瘤，分別為（12例，占20.7%）。交界組中最多見的是交界性漿液性囊腺瘤（38例，占53.5%）。惡性或交界性腫瘤根據(jù)2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期系統(tǒng)進行分類。惡性組可分為Ⅰ期61例，Ⅱ期0例，Ⅲ期10例。交界組Ⅰ期44例，Ⅱ期1例，Ⅲ期18例。這兩組患者均無Ⅳ期疾病。所有的患者術(shù)前都檢測了血清腫瘤標志物CA12-5、HE4，并計算出CPH-I，不同組間的數(shù)值比較見表1，病理學類型見表2。

表1 患者基本資料Tab.1 The characteristics of the patients

表2 卵巢良性腫瘤、惡性腫瘤和交界性腫瘤的病理分型Tab.2 Pathological types of benignovarian tumors,borderline ovarian tumors and epithelial ovarian cancer

我們使用AUC比較CA1 2-5、HE4和CPH-I鑒別良惡性腫瘤的能力（表3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA12-5（AUC=0.869）、HE4（AUC=0.838）、CPH-I（AUC=0.915）對卵巢良惡性腫瘤均有較好的鑒別能力，3者之間僅CPH-I的鑒別能力優(yōu)于HE4（P＜0.01），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義。當我們將惡性組和交界組合在一起（惡性組+交界組）與良性組進行鑒別時，我們發(fā)現(xiàn)CA12-5（AUC=0.830）、HE4（AUC=0.730）、CPH-I（AUC=0.831）均具有良好的鑒別能力。CPH-I和CA12-5的鑒別能力明顯優(yōu)于HE4組（P＜0.001和P＜0.05），CPH-I與CA12-5之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.0 5）。同樣，CPH-I和CA12-5對良性組與交界組的鑒別能力也顯著優(yōu)于HE 4。其中，CA1 2-5（AUC=0.638）對惡性組和交界組的鑒別能力以及HE4（AUC=0.633）對交界組和良性組的鑒別能力均較弱。對于惡性組與交界組而言，CPH-I（AUC=0.773）及HE4（AUC=0.758）具有較好的鑒別能力，兩者相比差異無統(tǒng)計學意義。對于交界組與良性組而言，CPH-I（AUC=0.757）及CA12-5（AUC=0.796）具有較好的鑒別能力，兩者相比差異無統(tǒng)計學意義。此外研究結(jié)果顯示，腫瘤標志物對交界組與惡性組、交界組與良性組的鑒別能力總體弱于其對良性組與惡性組、良性組與惡性組+交界組的鑒別能力，其中CA12-5對惡性組與交界組的鑒別能力弱于HE4。接著，我們將直徑≤5 cm的卵巢囊腫進行獨立分組研究，其結(jié)果與納入所有卵巢腫瘤時所得到的結(jié)果相似。對于惡性組與良性組的鑒別，3種標志物都顯示了較好的鑒別能力：CA12-5（AUC=0.892）、HE4（AUC=0.814）、CPH-I（AUC=0.924）。對于惡性組+交界組與良性組，CA 1 2-5（AUC=0.814）和CPH-I（AUC=0.804）具有較好的鑒別能力，兩者之間相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而HE4（AUC=0.616）鑒別能力較弱。在鑒別惡性組與交界組以及交界組與良性組時，以直徑5 cm獨立分組后，也存在上述將所有卵巢腫瘤，大小不論均納入的問題。對于惡性組+交界組與良性組的鑒別，CPH-I和CA12-5具有較好的鑒別能力，兩者之間相比無顯著性差異，而HE4的鑒別能力較弱。

表3 各研究組中CA12-5、HE4和CPH-I的AUC比較Tab.3 Comparison of AUC of CA12-5,HE4 and CPH-I in different groups

最后，我們研究了CPH-I、CA12-5和HE4診斷卵巢良性腫瘤、惡性腫瘤和交界性腫瘤的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值以及陰性預(yù)測值（表4）。CPH-I鑒別惡性組和良性組的靈敏度（88.89%，95%CI：78.4～95.4），特異度（86.21%，95% CI：74.6～93.9），陽性預(yù)測值（87.5%，95% CI：78.5～93.1）及陰性預(yù)測值（87.7%，95% CI：77.9～93.5）均較高，總體優(yōu)于CA12-5及HE4。在對直徑≤5 cm的卵巢腫瘤進行獨立分組后，CPH-I在區(qū)分惡性組與良性組時的特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值更優(yōu)于總體對象，值得一提的是，CA12-5在區(qū)分惡性組與良性組時有較好的特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，優(yōu)于HE4。

3 討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，5年生存率＜30%［7］。由于早期癥狀的缺失，超聲發(fā)現(xiàn)的卵巢腫塊往往成為患者就診的原因。近年來隨著儀器清晰度的提升，越來越多的卵巢小囊腫被發(fā)現(xiàn)，囊腫的內(nèi)部結(jié)構(gòu)也顯示得越來越清晰，但也帶來了很多非必要的卵巢手術(shù)，增加了手術(shù)導致卵巢早衰或不孕［8-11］。血清腫瘤標志物檢測是除影像學外常用的預(yù)測惡性程度的手段，其異常甚至早于影像學改變［12］。CA12-5是卵巢癌的經(jīng)典標志物，靈敏度最高［12-13］。但由于其在炎性疾病以及子宮內(nèi)膜異位癥等良性疾病甚至月經(jīng)期都可能有改變，導致特異度受到影響［13］。HE4是卵巢腫瘤的新標志物，近年來臨床應(yīng)用廣泛，診斷特異性好，但敏感性不足。鑒于CA12-5和HE4各有優(yōu)劣，且HE4值存在隨年齡增長逐步增高的趨勢，Karlsen等［6］提出一種結(jié)合了CA12-5、HE4和年齡的卵巢癌風險指數(shù)的新算法，即CPH-I，并指出CPH-I鑒別卵巢良惡性腫瘤的能力優(yōu)于CA12-5及HE4。

據(jù)此，本研究使用CPH-I、CA12-5和HE4來預(yù)測伴乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的惡性風險。研究結(jié)果顯示，CPH-I對于有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的惡性預(yù)測能力優(yōu)于CA12-5及HE4，這一結(jié)果與既往大多數(shù)研究結(jié)論相符。但我們同時發(fā)現(xiàn)，對這類特殊的卵巢腫瘤而言，CA12-5的鑒別能力總體優(yōu)于HE4，HE4僅在鑒別惡性腫瘤與交界性腫瘤時優(yōu)于CA12-5，這一結(jié)論與既往研究中HE4對良惡性腫瘤的鑒別能力優(yōu)于CA12-5的結(jié)論相悖。我們分析可能的原因是，當以所有的卵巢腫瘤為研究對象時，CA12-5在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎性腫塊等良性疾病中的高表達限制了其鑒別良惡性腫瘤的能力。而本研究以超聲提示存在囊腔內(nèi)乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤為研究對象，通過特殊影像學特征的限制，排除了臨床上常見的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和盆腔炎性腫塊，因為這類盆腔腫塊往往不具有乳頭樣結(jié)構(gòu)。因此，CA12-5的特異度得到提升，甚至優(yōu)于HE4。同樣，CA12-5在鑒別卵巢良性腫瘤和卵巢交界性腫瘤方面優(yōu)于CPH-I也可以得到合理的解釋。乳頭狀結(jié)節(jié)的存在排除了CA12-5表達升高的良性疾病，從而顯著提高了CA12-5鑒別良惡性腫瘤和交界性腫瘤的能力。本研究對≤5 cm的卵巢腫瘤進行獨立分組后，腫瘤標志物對良惡性腫瘤仍具有良好的鑒別能力。

綜上所述，本研究表明，腫瘤標志物能很好地預(yù)測卵巢腫瘤的惡性風險，CPH-I比CA12-5和HE4具有更好的鑒別能力。