河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院前列腺癌患者的基線特征與生存分析

樊 博，齊 盼，蘇建志，衛(wèi)書飛，張 軒，張愛莉

1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院泌尿外科，河北 石家莊，050000；

2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊，050000

近年來前列腺癌全球發(fā)病率持續(xù)上升，據(jù)統(tǒng)計，2018年全球有近130萬新發(fā)病例和近36萬死亡病例［1］。前列腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)差別很大，亞洲地區(qū)的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美地區(qū)。在中國，前列腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，且54.0%的前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［2］，是中國男性高發(fā)惡性腫瘤之一［3］。本研究通過對2008年1月1日—2018年12月31日在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院泌尿外科就診的857例前列腺癌患者的基線特征、治療應(yīng)用以及生存情況等數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，旨在為河北及周邊地區(qū)前列腺癌的診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2008年1月—2018年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院泌尿外科就診的857例前列腺癌患者臨床資料（所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺腺癌），包括患者姓名、初診年齡、初診前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）、Gleason評分、轉(zhuǎn)移情況等，絕大部分患者來自河北及周邊地區(qū)。患者臨床資料按照住院號及身份證號剔除重復(fù)數(shù)據(jù)，將患者因多次住院的重復(fù)信息合并顯示，數(shù)據(jù)經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，信息采集由專門的信息采集軟件及人工核對的方式進(jìn)行校正。隨訪資料由專業(yè)隨訪人員通過隨訪平臺，采用電話隨訪并記錄后整體統(tǒng)一導(dǎo)出，隨訪日期截至2019年6月1日，獲得完整隨訪資料606例，隨訪資料主要內(nèi)容是患者出院后的生存情況及治療信息，包括患者生存情況、治療方式及不良反應(yīng)、PSA進(jìn)展情況及時間、影像學(xué)進(jìn)展情況及時間等。失訪患者與857例前列腺癌患者的基線數(shù)據(jù)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1，P均＞0.05）。進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：

①PSA進(jìn)展：治療后血清PSA較治療前下降≥50%后在最低值基礎(chǔ)上升高≥25%，并且PSA絕對值升高＞0.02 ng/mL；② 影像學(xué)進(jìn)展：影像學(xué)檢查出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶或者原有轉(zhuǎn)移病灶體積較之前增大。PSA進(jìn)展與影像學(xué)進(jìn)展均符合前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3，PCWG3）指南［4］。

1.2 隨訪方法

利用我院門診及住院系統(tǒng)獲得患者基本信息（姓名、患者或聯(lián)系人電話、地址等），通過隨訪中心的隨訪平臺進(jìn)行，主要以電話隨訪方式進(jìn)行，由專業(yè)隨訪人員及經(jīng)過專業(yè)隨訪培訓(xùn)的人員進(jìn)行隨訪，以保證獲得具有真實(shí)性、可靠性的隨訪結(jié)果。通過詢問患者或?qū)颊攥F(xiàn)狀較為了解的相關(guān)聯(lián)系人獲取患者的生存現(xiàn)狀及治療信息。隨訪中心會定期通過與住院及門診系統(tǒng)的數(shù)據(jù)核對，以保證隨訪中心數(shù)據(jù)實(shí)時更新，從而間接確定患者的生存情況，避免造成不必要的隨訪。

表1 失訪前列腺癌患者基線特征Tab.1 Baseline characteristics of prostate cancer patients with loss of follow-up

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究以患者確診為前列腺癌的日期為起點(diǎn)，以患者死亡或末次隨訪時間為終點(diǎn)。采用R version 3.5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。生存期、無轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival，MFS）等指標(biāo)采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，用log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 河北及周邊地區(qū)前列腺癌患者基線數(shù)據(jù)情況

本研究納入基線數(shù)據(jù)統(tǒng)計的患者共計857例，前列腺癌患者中位年齡71歲；PSA存在記錄的797例前列腺癌患者中，PSA＞100 ng/mL的M0和M1患者分別占11.1%（44/397）和57.3%（229/400）；Gleason評分存在記錄的689例前列腺癌患者中，Gleason評分≥8分的M0和M1患者分別占46.9%（166/354）和63.9%（214/335，表2）。

表2 前列腺癌患者基線特征Tab.2 Baseline characteristics of prostate cancer patients

本研究中的前列腺癌患者具有年齡、Gleason評分偏高的特點(diǎn)。多數(shù)患者初次就診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，在445例M1患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的占87.64%（390/445），其中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移大于等于3處的占34.8%（155/445）；發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的占8.8%（40/445），以發(fā)生肺轉(zhuǎn)移為主占4.9%（22/445）。根據(jù)完整的Gleason評分，在有骨轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的335例患者中，符合LATITUDE研究中高危轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）定義［滿足以下條件≥2項(xiàng)：①Gleason評分≥8；② 骨掃描≥3處病變；③內(nèi)臟轉(zhuǎn)移］［5］的患者約占26.0%（87/335）。421例前列腺癌中高血壓、糖尿病是最常見的合并癥（圖1），其中有超過50%的患者存在多種合并癥。

圖1 前列腺癌患者合并癥情況Fig.1 Complications of patients with prostate cancer

2.2 河北及周邊地區(qū)前列腺癌患者隨訪數(shù)據(jù)情況

本研究隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療仍是前列腺癌患者的首選，分別有75.2%（310/412）和89.3%（385/431）的M0和M1患者應(yīng)用此方法，而行根治性手術(shù)的前列腺癌患者占11.7%（100/857）。128例前列腺癌患者存在明確的內(nèi)分泌治療相關(guān)不良反應(yīng)（圖2）。

在606例隨訪數(shù)據(jù)中，前列腺癌患者生存395例，死亡211例，其中182例死于腫瘤進(jìn)展?；颊呖傮w5年生存率為48.5%，M0和M1患者5年生存率分別為63.2%（76/120）和41.3%（102/247）。M0和M1患者的中位生存期分別是為85和47個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），根據(jù)兩組患者生存情況繪制Kaplan-Meier曲線（圖3）。

采用內(nèi)分泌治療進(jìn)展至去勢抵抗型前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）的患者有57例，其中M0患者22例，M1患者35例。M0和M1患者的中位PSA進(jìn)展時間（time to PSA progression，TTPP）分別為25和18個月，高危mHSPC患者中位TTPP為17個月，M0和M1兩組患者生存情況繪制Kaplan-Meier曲線（圖4）。12例存在影像學(xué)記錄的未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrate-resistant prostate cancer，NM-CRPC）患者中位MFS僅為16個月。

圖2 前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)情況Fig.2 Adverse reactions of endocrine therapy in patients with prostate cancer

圖3 M1及M0患者全生命周期生存曲線Fig.3 Life cycle survival curve of M1 and M0 patients

圖4 M1及M0患者至PSA進(jìn)展時間Fig.4 TTPP of M1 and M0 patients

3 討 論

近年來隨著相關(guān)診斷技術(shù)的發(fā)展及居民健康意識的提高，前列腺癌早診率有了顯著提高，但是由于前列腺癌發(fā)病隱匿和醫(yī)療資源的地域差異，中國一些經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較低的地區(qū)居民較難從醫(yī)療新技術(shù)中獲益，多數(shù)患者確診時已屬晚期［6］。本研究通過對單中心857例前列腺癌患者的初診基線特征以及隨訪信息進(jìn)行回顧性分析，為河北及周邊地區(qū)前列腺癌的診治提供參考。

本研究基線數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，前列腺癌患者在我院確診時年齡偏高（中位年齡71歲），多數(shù)轉(zhuǎn)移患者就診時PSA＞100 ng/mL（57.3%），確診時Gleason評分較高（Gleason評分≥8分）是河北及周邊地區(qū)前列腺癌患者的重要特點(diǎn)。多數(shù)患者在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移（51.9%），以骨轉(zhuǎn)移為主（87.6%），高于前列腺癌登記研究（United in Fight against prOstate cancer registry，UFO）中國亞組數(shù)據(jù)中的79.0%［7］，符合LATITUDE研究中高危標(biāo)準(zhǔn)的M1患者約占26%。腫瘤標(biāo)志物篩查近年來的普及，使得人們對腫瘤疾病愈發(fā)關(guān)注，但篩查受制于河北及周邊地區(qū)經(jīng)濟(jì)的整體發(fā)展水平，加上前列腺癌早期的隱匿性，多數(shù)患者出現(xiàn)明顯的癥狀后才前往醫(yī)院就診，大量患者初次就診時就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情較晚，錯過了最佳的治療時機(jī)，這些可能為該地區(qū)前列腺癌患者初診PSA及Gleason評分（Gleason評分系統(tǒng)是最常用的前列腺癌分級方法［8］）均偏高的重要原因之一。以上數(shù)據(jù)暴露出河北及周邊地區(qū)前列腺癌篩查仍然不全面的現(xiàn)狀，顯示出PSA篩查對于診斷早期前列腺癌的重要性，這對于該地區(qū)前列腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有著重要意義。

本研究結(jié)果顯示，患者5年總生存率為48.5%，低于加拿大和西班牙等國家［9-10］，同時也低于多篇國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道的結(jié)果［10-14］。分析其原因可能為，本研究前列腺癌患者年齡偏高，部分患者合并心腦血管疾病及糖尿病。數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)患者在確診時PSA水平較高，而治療前PSA水平也是影響前列腺癌預(yù)后的重要因素，許多研究認(rèn)為PSA在前列腺癌的早期診斷、臨床分期及預(yù)后判斷方面有較高的價值［15-18］。

本研究中采用內(nèi)分泌療法的M1患者，中位TTPP為18個月，其中高危mHSPC患者的中位TTPP為17個月。在TITAN研究中，采用雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）治療M1患者中位TTPP為12.9個月［19］，LATITUDE研究中，采用ADT治療高危mHSPC患者中位TTPP為7.4個月［5］，國內(nèi)未見相關(guān)研究。推測存在差異可能的原因：①TITAN及LATITUDE研究中的對照組患者采取的是單獨(dú)ADT+安慰劑的治療手段，而本研究納入TTPP統(tǒng)計的患者中，絕大多數(shù)（96%）采取的是聯(lián)合雄激素阻斷治療（combined androgen blockade，CAB）療法，對于激素敏感性前列腺癌患者，CAB療法可能在一定程度上優(yōu)于單獨(dú)ADT治療；② 前列腺癌與種族、地理位置和飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素有關(guān)，內(nèi)分泌治療的效果可能存在差異；③本研究樣本量不足，導(dǎo)致統(tǒng)計過程中檢驗(yàn)功效的下降，穩(wěn)定性不足，用于推斷總體的精確度相對不足，結(jié)果發(fā)生偏倚的可能性增高。盡管本研究中位TTPP較國外研究結(jié)果明顯延長，但是相較于LATITUDE研究中阿比特龍治療組的中位TTPP 33.2個月［5］，對M1患者還是需要積極采取新型內(nèi)分泌治療。此外，NM-CRPC患者中位MFS為16個月，與SPARTAN研究中ADT治療組的NM-CRPC患者中位MFS（16.2個月）［20］的結(jié)果一致，提示NMCRPC患者采用傳統(tǒng)內(nèi)分泌療法效果不佳，對這些患者仍需要應(yīng)用阿帕他胺等進(jìn)行治療。

本研究中行根治性手術(shù)治療的前列腺癌患者總體比例偏低，隨著PSA篩查近年來的逐步普及，雖然M0患者的數(shù)量及手術(shù)治療患者的比例有所增加，但多數(shù)患者（64.0%）為近3年來行根治性手術(shù)治療的患者，術(shù)后時間尚短，生存數(shù)據(jù)尚不完整，未來擬對患者進(jìn)行長期隨訪，以期獲得更準(zhǔn)確的生存預(yù)后信息。

綜上所述，目前本地區(qū)前列腺癌患者就診年齡較高，多數(shù)患者在確診時已為晚期，可行根治性手術(shù)治療的患者比例低，5年生存率偏低，因此應(yīng)重視和加強(qiáng)前列腺癌的PSA篩查工作，以期發(fā)現(xiàn)更多的早期前列腺癌患者。采用傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的M1患者，進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC）的時間短，此外，采用內(nèi)分泌治療的M0患者進(jìn)展至NM-CRPC以后，進(jìn)展為mCRPC或死亡的時間也很短，未來M1和NM-CRPC的患者都需要更積極的治療，以延緩病情到mCRPC階段。隨訪數(shù)據(jù)在一定程度上顯示了河北及周邊地前列腺癌發(fā)病及診療的特點(diǎn)，希望能為該地區(qū)的前列腺癌診治工作提供數(shù)據(jù)和理論支持。