白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管癌患者的臨床觀察

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

中國食管癌的發(fā)病率及死亡率占全球一半以上，不同于歐美國家，中國90%以上食管癌病理學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞癌，而歐美國家50%為腺癌［1-2］。近年來，隨著新藥的發(fā)展，中國晚期食管癌的治療取得了一些進(jìn)步，但預(yù)后總體較差，長(zhǎng)期生存率較低，其治療仍是個(gè)難題。目前食管癌常用的治療方案是氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，其療效一般且不良反應(yīng)較大，因此亟待探索更有效的治療方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和奈達(dá)鉑均為第三代紫杉類和鉑類化療藥，具有高效低毒的臨床特性，新近研究顯示其對(duì)鱗癌更具有優(yōu)勢(shì)［3-4］。據(jù)此，我們回顧性分析海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院2016年2月—2019年2月收治的晚期食管鱗癌31例患者經(jīng)一線白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療的療效及耐受情況。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科2016年2月—2019年2月采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療31例晚期食管鱗癌患者的臨床資料。其中男性23例，女性8例；年齡45～75歲，中位年齡62歲；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查明確為食管鱗狀細(xì)胞癌；② 至少有一處可經(jīng)影像學(xué)評(píng)估測(cè)量的病灶；③既往未進(jìn)行過化療或距離術(shù)后輔助化療時(shí)間超過6個(gè)月。④ PS評(píng)分為0～1分；⑤ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥ 治療前血常規(guī)及肝腎功能基本正常，無化療禁忌證。

1.2 治療方案

白蛋白結(jié)合型紫杉醇130 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注30 min；奈達(dá)鉑70 mg/m2，第1天，靜脈滴注60 min以上；每21 d為1個(gè)周期。用藥至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多治療8個(gè)周期，聯(lián)合治療周期結(jié)束后療效達(dá)穩(wěn)定以上的患者給予替吉奧單藥（40～60 mg，口服，每日2次，第1～14天，每3周重復(fù)）維持治療。化療過程中予以止吐、保肝等支持治療。每次化療前后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，若發(fā)生3/4級(jí)骨髓抑制，立即予以粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）等支持治療；若出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)則下個(gè)周期用藥劑量減少20%～25%。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)估

所有患者每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)，CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實(shí)；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為本方案化療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間。按美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）5.0評(píng)估不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)分為5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

31例患者最少用藥周期為2個(gè)周期，最多用藥8個(gè)周期，累計(jì)完成184個(gè)周期，平均每例患者接受化療5.9個(gè)周期。所有患者均可評(píng)價(jià)客觀療效，其中CR為1例（3.2%），PR為20例（64.5%），SD為9例（29.0%），PD為1例（3.2%），ORR為67.7%，DCR為96.8%，中位PFS為9.4個(gè)月（表1）。

2.2 不良反應(yīng)

本方案主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感覺神經(jīng)異常、關(guān)節(jié)/肌肉酸痛、消化道反應(yīng)、肝功能異常及脫發(fā)，大部分患者經(jīng)對(duì)癥及支持治療后均能按計(jì)劃完成化療。其中發(fā)生的3級(jí)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、感覺神經(jīng)病變和關(guān)節(jié)肌肉酸痛；有1例患者因3級(jí)血小板降低和自身意愿將奈達(dá)鉑減量至原劑量的80%；有1例患者在行第4個(gè)周期治療滴注奈達(dá)鉑55 min時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)停用奈達(dá)鉑；無白細(xì)胞水平降低性發(fā)熱和化療相關(guān)死亡病例。其他不良反應(yīng)如肝功異常、惡心、嘔吐、乏力等，多為1～2級(jí)，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥治療后癥狀均可緩解（表2）。

表1 患者臨床特征及療效Tab.1 Clinical characteristics and efficacy

表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse reaction of albumin-bound paclitaxel plus nedaplatin in advanced ESCC n(%)

3 討 論

晚期食管癌預(yù)后較差，5年生存率小于10%，中位生存期一般只有7～12個(gè)月［2］。目前已有諸多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與最佳支持治療相比，化療可明顯延長(zhǎng)晚期食管癌患者的生存期，提高生活質(zhì)量［3］。國內(nèi)外指南推薦的方案是氟尿嘧啶類藥物/紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物。然而，對(duì)晚期食管癌患者，其一般情況多數(shù)較差，PS評(píng)分多在1～2分，如何進(jìn)行治療方案的優(yōu)化，提高患者的耐受性并改善其生活質(zhì)量，目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結(jié)合而成的新型化療藥物，與傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效更高且不良反應(yīng)減輕，并具有良好的可溶性，用藥前無需給予抗組胺藥，應(yīng)用更加便捷。奈達(dá)鉑（順式二胺乙醇酸鉑）是鉑類藥物衍生物，以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合，抑制DNA復(fù)制，顯示出與順鉑相似的抗腫瘤活性，但其對(duì)腎臟和胃腸道的毒性較小。臨床研究顯示，紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)晚期食管癌的ORR為41.7%～43.6%，與基于順鉑的方案相比，基于奈達(dá)鉑的方案具有相當(dāng)?shù)寞熜?，但卻有更低的毒性和更好的耐受性［5-6］。

Wang等［7］回顧分析應(yīng)用納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑（nab-TP組）對(duì)比溶劑型紫杉醇聯(lián)合順鉑（sb-TP組）一線治療晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，nab-TP組對(duì)比sb-TP組的ORR為50%vs30%，DCR為81%vs65%，中位PFS為6.1個(gè)月vs5.0個(gè)月，中位OS為12.5個(gè)月vs10.7個(gè)月。兩組中最常見的不良反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥。而He等［18］報(bào)告了紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌療效和安全性的Ⅱ期研究，該研究結(jié)果顯示，在36例可評(píng)估療效的患者中，有2例（5.1%）CR，16例（41.0%）PR，ORR為46.1%，所有患者的中位PFS和中位OS分別為7.1個(gè)月和12.4個(gè)月，3/4級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞減少癥（15.4%）、惡心（10.3%）、貧血（7.7%）、血小板減少癥（5.1%）、嘔吐（5.1%）和中性粒細(xì)胞減少癥（2.6%）。

本研究結(jié)果顯示，該方案的ORR為67.7%，DCR為96.8%，中位PFS為9.4個(gè)月。進(jìn)一步對(duì)不同亞組患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)食管下段、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、僅一處器官轉(zhuǎn)移及腫瘤生物標(biāo)志物鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）正常的患者PFS較長(zhǎng)。主要的3/4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少（3.2%）、血小板減少（3.2%）；3/4級(jí)非血液學(xué)毒性主要為感覺神經(jīng)毒性（6.4%）、關(guān)節(jié)肌肉酸痛（6.4%）和脫發(fā)（9.7%）；有1例患者輸注奈達(dá)鉑時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)停用奈達(dá)鉑；未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止治療及相關(guān)死亡患者。我們的研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌的有效率及不良反應(yīng)均優(yōu)于Wang等［9］和He等［10］的研究，這可能與我們研究中患者PS評(píng)分均為0～1分、患者后續(xù)行替吉奧單藥維持治療、白蛋白結(jié)合型紫杉醇采用每周給藥以及奈達(dá)鉑劑量降低有關(guān)。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌具有較好的療效，且不良反應(yīng)可耐受，安全性較好。本研究樣本量較小，有待通過進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析。